GABA 운반체 차단제 티아가빈에 의한 [18F]Flumazenil의 GABAA 수용체 결합능 변화: PET과 방사성추적자 볼루스/정속 주입을 이용한 연구

Abstract

억제성 신경전달물질인 감마아미노부티르산(GABA)은 서로 다른 소단위체로 이루어진 수용체(GABAA-C)에 결합한다. 신경세포의 시냅스 틈에서 GABA 농도가 높아지면 GABAA 수용체에 대한 벤조디아제핀(benzodiazepine)의 결합이 늘어나는 것으로 알려져 있다. 이를 GABAA 수용체에 대한 GABA 친화력 전환(GABA-shift)이라고 부른다. 본 연구에서는 뇌전증 등 신경병 치료에 이용되는 티아가빈을 포함한 GABA 작용 약물 투여에 따른 신경화학적 변화를 이해하고자, GABA-shift 현상을 양전자방출단층촬영(PET)과 방사성추적자인 [18F]Flumazenil(FMZ)을 이용하여 입증하였다. 또한 [18F]FMZ의 볼루스/정속 주입을 새로 개발하고 이용하여 수용체 대 방사성추적자 상호작용 측정의 정량적 정밀도 및 예민도 향상을 꾀하였다. 뇌전증(epilepsy)을 치료하는데 쓰이는 약물로서 GABA 운반체 차단제인 티아가빈을 이용하여 소동물 대뇌 신경세포 내 시냅스 틈의 GABA 농도를 높여주었다. PET을 이용해 티아가빈 투여 전과 투여 후 볼루스/정속 주입된 [18F]FMZ과 GABAA 수용체 BPND 변화를 측정하였다. 볼루스/정속 주입의 효용은 볼루스 주입만을 이용한 별도의 실험결과와 비교해 평가하였다. 연구결과, [18F]FMZ의 GABAA 수용체 BPND가 전두엽(frontal cortex)에서는 5.0 ± 0.1 % 증가하였고 해마(hippocampus)에서는 6.7 ± 0.6 %, 시상(thalamus)에서는 5.9 ± 0.4 %, 선조체(striatum)에서는 3.2 ± 0.5 % 증가하였다. 정속주입 속도계수(Kbol = 20 분)가 적용된 볼루스/정속 주입을 이용해, 같은 동물과 한 번의 데이터 획득세션에서 평가한 [18F]FMZ의 GABAA 수용체 BPND의 변화는 개체간변이가 생략됨에 따라 볼루스 주입만을 이용해 평가한 것보다 더 큰 변화 폭을 차이의 통계적 유의성과 함께 나타내 보여주었다. 본 연구에서는 PET과 [18F]FMZ을 이용하여 티아가빈 투여에 의한 시냅스 틈 GABA 농도 증가에 따른 GABAA 수용체의 GABA 친화력 전환을 생체에서 입증하였다. 기존의 방사성추적자 주입에 비해 높은 GABAA 수용체-[18F]FMZ 상호작용의 정량분석 정밀도와 예민도를 가진 볼루스/정속 주입은 전임상 단계에 있는 GABAA 수용체 작용 약물의 연구개발 효율을 향상하는데 기여할 것으로 기대된다.