15-Deoxy-△12,14-prostaglandin J2 and taurine chloramine generated during the inflammatory response promote resolution of inflammation

Abstract

염증이란 생체 조직이 외부로부터 감염이나 자극을 받을 때 나타나는 생체 방어 작용으로써 우리 몸에 필수적인 생리적 작용이다. 이전까지만 해도 염증은 친 염증성 매개체가 분해되어 멈춘다고 알려져 있었지만, 최근에는 염증의 해소 과정에 이르는 일련의 과정 동안 다양한 항염증 효과를 가진 내인성 매개체들에 의해 조절되는 능동적 과정으로 인식되고 있다. 염증 해소가 완전히 이루어지지 못하면, 급성염증은 만성 염증으로 발전하여, 암뿐만 아니라 인체 대부분의 다양한 염증 질환의 원인이 되기에, 항염증 후보물질을 찾고 염증 해소 이해는 필수적이다. 과민성 대장 증후군은 지속적인 대장 염증에 의해 유발된 대표적인 대장염증 질환 중 하나이며, 염증성 대식세포에 의해 유발된다고 알려져 있다. 그러나 자세한 분자적 기작은 연구가 미한 상태이다. 본 지원자는 대장 염증시에 생성되는 항염증 물질을 탐색하고, 이 물질의 염증 해소효과를 대식세포에 중점을 두어 연구하였다. Dextran sulfate sodium (DSS) 유발 대장염 동물 모델을 사용하였으며, 염증 해소시기에 cyclooxygenase-2 (COX-2) 최종 산물인 15-Deoxy-Δ12, 14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2)가 생성 됨을 확인하였다. 내인성으로 생성된 15d-PGJ2는 대장 염증 해소를 촉진시키고, 과민성 대장 증후군을 억제하는데 이바지할 것으로 예상한다. 이를 규명하기 위해서 대장염이 유발된 마우스에 15d-PGJ2을 주입하여 그 효과를 살펴보았다. 그 결과 15d-PGJ2는 대장 염증을 유도하는 neutrophils과 염증 대식세포인 classical activated macrophages (M1)를 감소시켰을 뿐만 아니라, 염증 해소에 중요한 alternative macrophages (M2)를 증가시켰다. 또한, 만성 염증 및 암화 과정의 원인 중 하나인 대식세포의 IL-6 과다 생성을 억제하며 그에 따른 STAT3의 활성을 감소시킴으로써 대장 염증 해소를 촉진 하는 것으로 사료된다. 사멸된 백혈구를 제거하는 과정, efferocytosis는 염증 해소에서 필수적으로 일어나야 한다. 효과적인 efferocytosis를 통하여 대식세포는 사멸된 백혈구로부터 나오는 독성물질의 분비를 억제함으로써 다른 주변 세포의 피해를 저해한다. 생체내에서 생성되는 COX-2 최종 산물인 15d-PGJ2는 염증반응을 억제하는 거로 보고되고 있지만, 대식세포에 영향을 주어 염증 해소에 관여하는지 알려진 바가 없다. 본 지원자는 15d-PGJ2의 대식세포 efferocytosis 능력 촉진 여부를 중점적으로 연구하였다. 우선 zymosan A를 이용하여 마우스에 복막염을 유도한 후, 염증이 최대치에 도달한 순간 15d-PGJ2를 처리하여 15d-PGJ2의 염증 해소 효과를 살펴 보았다. 15d-PGJ2 처리한 그룹에서는 복강 내 유입된 염증세포의 수가 현저히 감소하였지만, 염증 해소에 있어 중요한 단핵구의 비율은 상대적으로 증가함을 보았다. 또한 15d-PGJ2에 의해 대식세포의 사멸된 백혈구를 제거하는 능력 (efferocytosis) 이 향상함을 확인하였다. 이러한 15d-PGJ2의 염증 해소 효과는 Nrf2의 활성화를 통하여 대식세포의 scavenger receptor의 발현과 HO-1을 증가시키고 efferocytosis를 촉진함으로써 나타났다. 이는 Nrf2와 HO-1 결핍 마우스에서는 15d-PGJ2에 의한 염증 해소 효과가 나타나지 않았다. 이를 통해서 생체 내에서 생성되는 15d-PGJ2는 대식세포의 efferocytosis 능력을 향상시켜 염증 해소를 촉진하는 것으로 사료된다. 병원균 감염에 의한 염증 조절 실패는 염증성 질환의 원인 중 하나이다. 병원균 또는 독성물질이 완전히 제거되지 않으면 친 염증성 매개체와 사이토카인의 분비가 지속되어 세포와 조직의 손상이 일어나며 이는 만성 염증을 유발한다. Taurine Chloramine (TauCl)은 염증시 호중구의 세포자살로부터 생성되는 대표적인 내인성 물질이다. 생체내에서 생성되는 TauCl은 염증환경에서 염증 반응을 억제하는 거로 보고되고 있지만, 염증 해소에 관여하는지 알려진 바가 없다. 본 연구자는 TauCl의 감염에 의한 염증에 대한 해소 작용을 연구하고자, 염증 유발물질인 zymosan A를 마우스 복강에 주입한 후 염증이 최대치에 도달한 시점에 TauCl을 복강 내로 주입하였다. 선행연구 결과들을 바탕으로 TauCl을 6시간 동안 처리한 후, 복강액을 추출하여 TauCl의 염증해소 촉진 여부를 확인하였다. TauCl을 처리한 그룹에서는 복강 내 유입된 염증세포의 수가 현저히 감소하였지만, 염증 해소에 있어 중요한 단핵구의 비율은 상대적으로 증가함을 보았다. 또한 TauCl에 의해 대식세포의 병원균 포식작용 능력 (Phagocytosis)이 증가 됨을 알 수 있었다. 이러한 TauCl의 염증해소 효과는 HO-1 발현을 증가시킴으로써 나타났다. 복막염 모델에서 TauCl을 주입하였을 때에 염증 해소 단계에서 대식세포의 HO-1 발현이 증가하는 것을 확인하였으며, HO-1 결핍마우스에서는 TauCl에 의한 연증 해소 효과가 나타나지 않았다. 이를 통해서 생체내에서 형성되는 TauCl은 대식세포의 phagocytosis 능력을 증가시켜 염증 해소를 촉진 하는 것으로 사료된다. 본연구를 통해 제시된 15d-PGJ2와 TauCl 의한 염증 해소를 기반으로 15d-PGJ2와 TauCl는 다양한 염증성 질환 및 암 예방 치료제로 개발 가능할 것으로 사료된다.