Oncogenic potential of germline mutations in lysosomal storage disease-associated genes

Abstract

서론: 융해소체축적병은 융해소체의 기능에 관여하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 선천성 대사이상 질환이다. 일부 융해소체축적병에서 세포 내의 거대분자 축적이 장기적으로 암 발생을 조장할 수 있다는 사실이 기 알려져 있다. 방법: 국제 암 유전체 컨소시움 (International Cancer Genome Consortium

ICGC) 및 1000 유전체 프로젝트에서 생산한 암 환자 (ICGC 코호트) 및 정상 성인 (1000 유전체 코호트)의 전장 유전체 염기서열 자료를 이용하여, 42개의 융해소체축적병 연관 유전자 내에 존재하는 생식선 돌연변이와 암 발생의 연관성을 분석하였다. 또한 이러한 생식선 돌연변이를 가진 암 환자와 그렇지 않은 암 환자 간의 암 발병 연령의 차이 및 암 조직의 체세포 돌연변이와 유전자 발현 양상의 차이를 규명하였다. 결과: 융해소체축적병-연관 생식선 돌연변이의 수는 1000 유전체 코호트에 비해 ICGC 코호트에 유의하게 높은 빈도로 관찰되었다 (20.7% 대 13.5%, 유의확률 = 8.7 ×10-12). 암 발생의 위험도는 이러한 생식선 돌연변이를 많이 가지고 있는 사람일수록 더 높은 경향성을 보였다. 인구집단 구조의 차이를 보정한 SKAT-O 분석에서 36개의 종양 아형-유전자 쌍이 통계적으로 유의한 연관성을 보이는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 ExAC 코호트를 대조군으로 이용한 분석에서도 재현되었다. 췌장암, 피부암, 만성 골수질환에서 융해소체축적병-연관 생식선 돌연변이를 동반한 환자의 암 발병 연령이 그렇지 않은 환자의 암 발병 연령에 비해 유의하게 낮은 것으로 확인되었다. 232개의 췌장암 조직의 전사체 데이터를 분석한 결과 508개의 유전자가 생식선 돌연변이 유무에 따라 발현 강도가 유의하게 달라지는 것으로 확인되었고, 이러한 유전자는 특히 췌장암 발병에 관여하는 것으로 기 알려진 신호전달경로에 집중적으로 분포되어 있었다. 결론: 융해소체축적병 연관 유전자의 생식선 돌연변이를 가진 사람은 암 발생 위험도가 정상 성인에 비해 높다. 이러한 유전자의 기능 이상을 회복시킬 수 있는 다양한 치료 방법들이 존재하므로 본 연구 결과는 향후 맞춤형 암 예방에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

Introduction: Lysosomal storage diseases (LSDs) comprise inborn metabolic disorders caused by mutations in genes related to lysosomal function. As already observed in certain LSDs, the accumulation of macromolecules caused by LSDs may facilitate carcinogenesis. Methods: Using whole genome sequence data from the International Cancer Genome Consortium (ICGC) PanCancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) and the 1000 Genomes projects, we analyzed the relationship between potentially pathogenic variants (PPVs) in 42 LSD genes and cancer. We evaluated age of cancer onset and patterns of somatic mutation and gene expression according to PPV carrier status (wild type versus mutant). Results: PPV prevalence in the ICGC-PCAWG cohort was significantly higher than that of the 1000 Genomes cohort (20.7% versus 13.5%, P=8.7×10-12). Cancer risk was increased in individuals with a greater number of PPVs. Population structure-adjusted SKAT-O analysis revealed 37 significantly associated cancer type-LSD gene pairs. These results were validated using ExAC cohort as a control population. Cancer developed earlier in carriers of PPVs in LSD genes in pancreatic adenocarcinoma (MAN2B1, GALNS, and GUSB), skin cancer (NPC2), and chronic myeloid disorder (SGSH). Analysis of transcriptome data from the pancreatic cancer project revealed 508 genes that were differentially expressed according to PPV carrier status, which were highly relevant for pancreatic cancer-related signaling pathways. Conclusion: Carriers of germline PPVs in LSD-related genes have an increased incidence of cancer. The available therapeutic options to restore lysosomal function suggest the potential of personalized cancer prevention for these patients.