이소플라본섭취와 유전성 유방암 고위험군 여성의 유방암 위험간의 연관성

Abstract

서론: 이소플라본 섭취에 의한 유방암 예방효과는 많은 연구를 통해 밝혀졌으나, 이러한 예방 효과가 유전성 유방암 고위험군 여성들에게도 미칠지에 대해서는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 세 가지의 목적을 두고 연구를 시행하였다. 먼저, 이소플라본 섭취와 유전성 유방암 고위험군 여성의 유방암 위험간의 연관성을 규명하고자 하였다. 이러한 연관성을 확인 후, 이소플라본 섭취에 의한 예방 효과 크기에 영향을 미치는 효과 변경 인자에 대해 밝히고자 하였다. 마지막으로 이소플라본 섭취와 BRCA 1/2 돌연변이간의 유전자-환경 상호작용을 검증하고자 하였다. 방법: 한국인 유전성 유방암 연구 (KOHBRA)는 2007년 대규모 전향적 다기관 공동연구로 시작하여 7년간 연구대상자를 모집하였으며, 전체 연구대상자 중 178명의 BRCA 1 돌연변이 보균자, 299명의 BRCA 2 돌연변이 보균자, 874명의 유방암 가족력을 가지고 있는 비보균자, 1,009명의 40세 이전의 유방암 발생 위험이 높은 비보균자가 포함되었다. 연구대상자의 일반적인 특성을 비교하기 위해 Students t-test와 Chi-squared test를 사용하였다. 이소플라본의 섭취와 유전성 유방암의 고위험군 여성의 유방암 위험간의 연관성을 규명하기 위해 Weighted Coxs proportional hazards model을 사용하였다. 가족단위에 따라 군집화, 출생 코호트 별 층화 및 교란변수(결혼상태, 난소암 가족력, 음주, 규칙적 운동 및 총 에너지 섭취량)를 보정하여, relative risk (RR) 및 95 % 신뢰구간 (95% CIs)을 산출하여 연관성을 평가하였다. 또한, 분자생물학적 아형에 따라, 호르몬 수용체 및 HER2 발현 정도에 따라 층화 분석을 시행하여 이소플라본 섭취와 유방암 위험간의 연관성의 차이를 확인하였다. 유전성 유방암 고위험군 여성에게 이소플라본 섭취의 유방암 예방효과를 확인 후, 이 예방효과의 크기에 영향을 미치는 효과 변경 인자를 밝히기 위해, 관련 인자에 대해 층화 분석을 시행하였다. 마지막으로, BRCA 1/2 돌연변이와 이소플라본 섭취 간의 상호관계에 있는 지를 평가하기 위해 환자군을 대상으로 multivariate logistic regression model을 사용하여 case-only odds ratios (COR)와 95% CI를 산출하여 평가하였다. 본 연구 대상자들의 이소플라본 섭취 정도 (단위: mg/100 g)는 세 군으로 나누었다 (소량: <5.00, 중량: 5.00-15.49

다량: 15.50 +). 결과: 콩 유래 이소플라본 섭취와 유전성 유방암 고위험군 여성의 유방암 위험간의 연관성을 확인하였으며, 특히 BRCA 2 돌연변이를 지닌 여성과 유방암 가족력을 가진 비보유자 여성에게서 통계적으로 유의한 결과를 확인하였다. (BRCA 2 돌연변이 보유자: 다량 섭취에 대한 결과, RR=0.37, 95% CI=0.14-0.95, p-trend=0.02

비보유자: 다량 섭취에 대한 결과, RR=0.46, 95% CI=0.20-1.04, p-trend=0.06). 유방암 아형에 따른 결과는 BRCA 2 돌연변이 보유자와 유방암 가족력을 지닌 비보유자에게서 이소플라본 섭취에 따른 luminal like 유방암 발생 위험의 감소 효과를 확인하였다 (BRCA 2 돌연변이 보유자: 다량 섭취에 대한 결과, RR=0.33, 95% CI=0.11-0.99, p-trend=0.05

비보유자: 다량 섭취에 대한 결과, RR=0.39, 95% CI=0.17-0.93, p-trend=0.03). BRCA 1 돌연변이 보유자와 유방암 가족력을 지닌 비보유자의 Basal-like 유방암 발생 위험은 이소플라본 섭취에 따라 감소하는 것을 확인하였다 (BRCA 1 돌연변이: 다량 섭취에 대한 결과, RR= 0.17, 95% CI=0.04-0.72, p-trend=0.03

비보유자: 다량 섭취에 대한 결과, RR=0.26, 95% CI=0.09-0.78, p-trend=0.02). 폐경기를 지난 여성 중 BRCA 2 돌연변이 보유자에게 이소플라본 섭취 정도가 높을수록 유방암의 위험을 감소하였다. (다량 섭취에 대한 결과, RR=0.06, 95% CI=0.02-0.22, p-trend<0.01). 폐경기 전의 여성들에게는 통계적인 유의한 예방효과를 확인 할 수 없었다 (BRCA 2 돌연변이 보유자: 다량 섭취에 대한 결과, RR=1.36, 95 % CI=0.43-4.28

p-heterogeneity <0.001). 일생 에스트로겐 노출 정도가 30년 이하인 여성 중 BRCA 2 돌연변이 보유자는 30년 이상 노출된 여성보다 이소플라본의 섭취를 많이 할수록 유방암 위험이 감소하였다. (다량 섭취에 대한 결과, RR=0.12, 95% CI=0.04-0.37, p-trend<0.01

p-heterogeneity=0.001). BRCA 1과 2 돌연변이 보유자 중 이소플라본을 다량 섭취와 함께 커피를 하루에 한잔 이상 섭취한 여성들에게 유방암 감소 효과가 있음을 확인하였다. (BRCA1: RR=0.05, 95% CI=0.01-0.65, p-trend=<0.01

BRCA2: RR=0.14, 95% CI=0.03-0.70, p-trend=<0.01). 이소플라본을 다량 섭취할 뿐만 아니라 녹차를 일주일 내에 한 잔 이상 마시는 BRCA 2 돌연변이 보유자 여성에게 유방암이 급격하게 감소하는 것을 확인하였다. (RR=0.21, 95% CI=0.05-0.95, p-trend=0.01). 아연 보충제를 하루에 6.0mg 이상 섭취할 경우, 이소플라본의 섭취에 따른 BRCA 1 돌연변이의 유방암 감소에 시너지 효과를 일으키는 것을 확인하였다. (RR=0.06, 95% CI=0.01-0.29, p-trend=<0.01). 이소플라본 섭취와 BRCA 1 돌연변이 보유하고 있는 triple negative 환자에게 상호관계에 있음을 확인하였다. (COR=0.39, 95% CI=0.17-0.92, p-trend=0.02). 결론: 본 연구에서는 콩 유래 이소플라본의 섭취에 따라 BRCA 돌연변이에 의한 유전성 유방암 위험 및 비보유자의 유전성 유방암 고위험군의 유방암 위험이 감소하는 것을 확인하였고, 폐경, 에스트로겐의 노출 정도, 커피 섭취, 녹차 섭취와 아연 보충제 섭취가 유방암 예방에 대한 이소플라본의 효과의 크기를 변경 할 수 있음을 확인하였다.

Introduction: Many studies have reported that isoflavone (ISF) intake is associated with a lower risk of breast cancer (BC). However, it has not yet been clarified with the risk of hereditary BC. This study was to investigate the association between ISF intake and the risk of BC in highly susceptible women to hereditary breast cancer, to identify the potential modifier on the associations between ISF-BC risk, and to assess gene-environment interaction between ISF intake and BRCA 1/2 mutations. Methods: A total of 178 BRCA 1 carriers, 299 BRCA 2 carriers, 874 non-carriers with family history of BC and 1,009 non-carriers with early-onset BC risk were enrolled in the Korean Hereditary Breast Cancer (KOHBRA) study from 2007 to 2013. To assess the association between ISF intake and the risk of BC in women at high risk of hereditary BC, RR and 95% CIs were calculated using a weighted Coxs proportional hazards model, internally stratified by families cluster and adjusted for potential confounders. We further stratified into molecular subtypes of BC, and the gene expressions of hormone receptors (HRs) and HER2. To identify the effect modification on the association of ISF-hereditary BC risk, we also stratified into potential modifiers. To evaluate the interaction between ISF intake and BRCA 1 and 2 gene mutation, the case-only OR (COR) and 95% CI were estimated by comparing BRCA1/2 mutation carriers and non-carriers only in the affected subjects. Women were categorized into three groups on the basis of ISF intake (mg/100g): low, <5.00

middle, 5.00-15.49

high, 15.50 +. Results: Higher ISF intake were likely to reduce the risk of BC in highly susceptible women at hereditary BC, especially in BRCA 2 carriers and non-carriers with BC family history (BRCA 2: RR=0.37, 95% CI=0.14-0.95 for high group, p-trend=0.02

non-carriers: RR=0.46, 95% CI=0.20-1.04 for high group, p-trend=0.06). In terms of molecular subtypes of BC, an inverse association between ISF intake and luminal like BC was found in BRCA 2 carriers and non-carriers with BC family history (BRCA 2: RR=0.33, 95% CI=0.11-0.99 for high group, p-trend=0.05

non-carriers: RR=0.39, 95% CI=0.17-0.93 for high group, p-trend=0.03). A similar association was observed for the risk of basal-like BC in BRCA 1 mutation carriers and non-carriers with BC family history (BRCA 1: RR=0.17, 95% CI=0.04-0.72 for high group, p-trend=0.03

non-carriers: RR=0.26, 95% CI=0.09-0.78 for high group, p-trend=0.02. Among postmenopausal women, higher ISF intake was drastically decreased the risk of BC in BRCA 2 carriers (BRCA 2: RR=0.06, 95% CI=0.02-0.22 for high group, p-trend<0.01)

however, we could not observe the similar association in BRCA 2 carriers before menopause (p-heterogeneity<0.001). Women who exposed less than 30 years of endogenous estrogen exposure (EEE) in lifetime were tended to have lower risk of BC in BRCA 2 carriers, compared to women who exposed more than 30 years of EEE (RR=0.12, 95% CI=0.04-0.37 for high group, p-trend<0.01

p-heterogeneity=0.001). Drinking more one cup of coffee per day significantly modified the effect of the ISF intake on the risk of BC in BRCA 1 and 2 carriers (BRCA 1: RR= 0.05, 95% CI=0.01-0.65 for high group, p-trend=<0.01, BRCA 2: RR=0.14, 95% CI=0.03-0.70 for high group, p-trend<0.01)

however, the adverse effect of ISF intake on BC risk was heterogeneously observed in non-carriers with early onset-BC risk, compared to other three groups (RR=4.28, 95% CI=1.30-14.09 for high group, p-heterogeneity<0.001). Drinking more than one cup of green tea per week and consuming high amount of ISF reduced the risk of BC in BRCA 2 mutation carriers (BRCA 2: RR=0.21, 95% CI=0.05-0.95, p-trend=<0.01). Taking zinc supplements more than 6.0 mg per day brought a synergistic effect on the association of ISF intake with the risk of BC in BRCA 1 and 2 carriers and non-carriers with early-onset BC risk (BRCA 1: RR=0.15, 95% CI=0.03-0.73

BRCA 2: 0.28, 95% CI=0.08-0.91

non-carriers: RR=0.20, 95% CI=0.07-0.63 for high group). In contrast, women who took lower than 6.0 mg of zinc supplement per day were likely to have higher risk of BC in BRCA 1 carriers with early-onset BC risk (BRCA 1: RR=6.01, 95% CI=1.65-31.35 for high group). Furthermore, we observed gene-environment interaction between ISF intake and BRCA 1 mutation on basal-like breast tumors (COR=0.39, 95% CI=0.17-0.92 for high group, p-trend=0.02). This similar interaction was also found on HR-negative breast tumors and HER2-negative breast tumors. (HR-: RR=0.57, 95% CI=0.24-1.06 for high group, p-trend=0.06

HER2-: RR=0.47, 95% CI=0.24-0.95 for high group, p-trend=0.02). Conclusions: Our study suggested that the protective effect of ISF intake on the risk of BC in women at high risk of hereditary BC, especially in BRCA 2 carriers and non-carriers with family history of BC. We identified menopausal status, levels of life time endogenous estrogen exposure and zinc supplement intake as effect modifies on the association of ISF-BC risk. We also suggested that there is a gene-environment interaction between ISF intake and BRCA 1 mutation in basal-like BC.