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Deguelol, a deguelin derivative, inhibits angiogenesis through down-regulation of Hypoxia-inducible factor-1α stability and AKT signaling

DC Field Value Language
dc.contributor.advisor김규원-
dc.contributor.author김경석-
dc.date.accessioned2019-06-25T15:45:59Z-
dc.date.available2019-06-25T15:45:59Z-
dc.date.issued2012-02-
dc.identifier.other000000001233-
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/10371/154955-
dc.identifier.urihttp://dcollection.snu.ac.kr/jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000001233-
dc.description학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 분자의학 및 바이오제약학과, 2012. 2. 김규원.-
dc.description.abstractDeguelin, one compound extracted from several plants, binds ATP-binding site of HSP90 and regulates its activity. HSP90 directly binds to the AKT and Hypoxia-inducible factor-1
(HIF-1 ) and regulates its stability. When deguelin binds to ATP-binding site of HSP90, it can inhibit the expression of HIF-1 and AKT signaling in stress condition like a tumor. HIF-1α and AKT signaling are important factors related to angiogenesis. Deguelin also induces apoptosis in malignant and premalignant human bronchial epithelial (HBE) cells, with minimal effect on normal HBE cells. Despite this effectiveness, deguelin has several problems to apply to diseases such as cancer because of its high toxicity, insolubility and vulnerability to light. Therefore, the development of deguelin derivatives which have anti-angiogenic effect and overcome these weaknesses was required. Among 50 synthesized deguelin derivatives, which are modified from structure of deguelin, deguelol showed lower toxicity than deuglein through MTS assay. And deguelol showed the down-regulatory effect of HIF-1α and AKT signaling using western blotting. Also anti-angiogenic properties of deguelol were verified through tube formation and wound-healing assay. In conclusion, these results suggest that the 7-OH-deguelin, deguelol is a strong anti-angiogenic compound, which can be applied to the development of anti-cancer therapy.
Keywords: deguelin, deguelol , HIF-1α, AKT
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dc.description.abstract식물에서 유래된 rotenone의 일종인 deguelin은 HSP90의 ATP-binding site에 결합하여 HSP90의 활성을 저해 시킨다. HSP90은 chaperon 단백질로 이하에 많은 단백질의 folding을 도와주는 역할을 하며, deguelin 처리시, HSP90에 의해 안정화되는 단백질인 Hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α)와 AKT 단백질의 발현이 억제된다. HIF-1α와 AKT 단백질은 암 발생과정에서 발생하는 저 산소 상태에서 높은 발현과 활성화 상태를 유지하고 혈관 신생에 관계된 유전자들의 전사를 활성화 시킨다. Deguelin은 뛰어난 혈관 신생 억제 효과를 보이고 있음에도, 빛에 의해 쉽게 분해되고, 독성이 높으며, 불용해성을 띄고 있다. 이러한 deguelin의 단점인 불안정성을 보안하기 위한 deguelin의 구조를 변형시킨 50여가지 유도체를 합성하였다.
이 50여가지 유도체 중 deguelol은 deguelin에 비해 낮은 독성을 보임을 MTS assay 결과 확인 할 수 있었다. Deguelol을 처리한 폐암 세포에서 HIF-1α의 발현이 현저하게 억제되는 것을 확인 할 수 있었고, 이는 deguelin이 보이는 HIF-1α억제 효과보다 더 뛰어난 효과였다. 또한, deguelol은 AKT와 인산화된 AKT의 발현을 억제하는 효과를 보였고, 이는 deguelin이 가지고 있는 억제 효과와 비슷한 효과였다. 세포 실험을 통해 deguelol이 혈관 신생에 관련된 주요한 인자인 HIF-1α와 AKT 단백질의 발현을 저해함을 확인할 수 있었고, in vitro angiogenesis assay인 tube formation과 wound-healing
assay를 통해 혈관 신생 억제 효과를 다시 한번 확인 할 수 있었다.
결론적으로, Deguelol은 deguelin이 가지고 있는 단점을 보완하면서도 deguelin과 유사한 혈관 신생 억제 효과를 보였고 이는 앞으로 혈관신생억제를 통한 항암제 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
주요어: deguelin, deguelol , HIF-1α, AKT
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dc.format.extent34-
dc.language.isoeng-
dc.publisher서울대학교 대학원-
dc.subject.ddc610.28-
dc.titleDeguelol, a deguelin derivative, inhibits angiogenesis through down-regulation of Hypoxia-inducible factor-1α stability and AKT signaling-
dc.typeThesis-
dc.typeDissertation-
dc.contributor.AlternativeAuthorKyoung suk Kim-
dc.description.degreeMaster-
dc.contributor.affiliation분자의학 및 바이오제약학과-
dc.date.awarded2012-02-
dc.identifier.holdings000000000006▲000000000011▲000000001233▲-
Appears in Collections:
Graduate School of Convergence Science and Technology (융합과학기술대학원)Dept. of Molecular and Biopharmaceutical Sciences (분자의학 및 바이오제약학과)Theses (Master's Degree_분자의학 및 바이오제약학과)
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