Indazole 유도체를 가지는 TRPV1 antagonist의 설계 및 합성

Abstract

Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1)은 비선택적 양이온 채널로, 주로 말초신경의 유해 수용체와 중추신경계에 분포하며 신경손상에 의한 만성통증에 중요한 역할을 하고 있다. TRPV1은 외인성 인자(vanilloid, capsaicin, resiniferatoxin 등) 와 내인성 인자 (arachidonic acid metabolite, anandamide 등) 그리고 열과 pH와 같은 물리, 화학적 자극에 의해 활성화 되며 통증의 전달과 조절에 주된 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

이 수용체에 대한 선택적인 길항제의 개발은 현용 진통제들이 가지는 한계를 극복할 수 있는 중요한 역할을 할 것으로 기대되고 있으며, 현재 여러 연구 기관에서 활발히 연구 되어 지고 있다. 다국적 제약회사인 Abbott사의 ABT-102 〔 1-(5-tert-Butyl-indan-1 -yl)-3-(1H-indazol-4-yl)-urea 〕의 개발과정에서 indazole구조의 화합물이 화학적, 약리학적 측면에서 기존의 화합물보다 좋은 활성을 보이는 것이 보고 되었다.

이에 본 연구실에서는 ABT-102를 선도 물질로 하여 A-region으로 다양하게 치환된 indazole 유도체를 가지고, B-region으로 acetamide, propanamide, 그리고 urea를 갖는 다수의 화합물을 합성하여, 선도 물질보다 강력한 길항효과를 갖는 화합물을 찾아내는 연구를 수행하였다.

The vanilloid receptor TRPV1 is a homotetrameric, nonselective cation channel expressed on periperal sensory neurons and in the central nervous system abundantly expressed in nociceptors. It is activated by a wide variety of exogenous and endogenous physical such as capsaisin, aicd, and heat. TRPV1 is considered as a highly validated pain taget considering great effects of agonist and antagonist; TRPV1 agonists cause desensitization of TRPV1 channels which relieves pain behaviors in preclinical species, and antagonists relieve pain behaviors in rodent models of inflammation, osteoarthritis, and cancer. Blokade of TRPV1 activation by selective antagonists is under investigation in an attempt to identify novel agents for pain treatment. The design and synthesis of a series of novel TRPV1 antagonists with a variety of different indazole derivatives are described, and the evaluation of the Structure-activity relationships of a number of these compounds is reported.