패혈증 중증도에 따른 Hemopexin 혈중 농도의 변화에 관한 임상 및 전 임상 연구

Abstract

배경: 패혈증은 감염에 의한 전신 염증반응을 조절 하지 못하고 조직의 손상을 유발하는 병적인 상태를 말한다. 패혈증의 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았으나 여러 연구들에 의하면 패혈증은 각종 염증성 물질들에 의하여 대사 과정, 조직 이 손상되고 이로 인한 다기관 손상을 유발한다고 알려져 있다. Heme은 혈중에 노출 되었을 때 강력한 pro-oxidant로 작용하며 특히 패혈증 상황에서 염증성 물질들과 공존해 있는 경우에 조직손상을 더욱 가속화 시킨다고 알려져 있다. Hemopexin은 혈중 Heme과 결합하여 heme을 제거해 주는 물질로 패혈증 상황에서 hemopexin의 혈중 농도가 환자의 사망률과 연관이 있다는 연구들이 있으나 아직 근거가 부족하다고 알려져 있다. 목적 : 임상연구를 통하여 패혈증 쇼크 환자에서 혈중 hemopexin 농도와 28일 생존율과의 관계를 확인하고 전 임상연구를 통하여 백서의 패혈증 모델에서 패혈증의 중증도에 따라 시간에 따른 혈중 hemopexin 농도의 변화에 차이가 있는 지를 확인하고자 하였다. 방법: 1. 임상 연구 :전향적 코호트 방법으로 2006년 2월부터 2010년 5월까지 서울대학교병원 응급중환자실에 입원한 패혈증 쇼크 환자를 대상으로 하였으며 이 들의 기본적인 인적사항과 진단명, APACHE II 점수와 혈중 젖산 농도에 대한 자료를 수집하였다. 연구 대상자들의 28일 생존을 확인하고 28일 생존군과 사망군을 나누었고, 두 군 간의 혈중 hemopexin 농도와 생존율을 비교하였으며, APACHE II 점수, lactic acid와 혈중 hemopexin 농도 간의 상관관계를 분석하였다. 2. 전 임상연구 :체중 300-350g의 수컷 Sprague-Dawley 백서를 통해 실험을 진행하였다. 경증 및 중증 패혈증 모델을 통하여 세 군으로 나누어 실험하였다. 가) 대조군(control group, n=6) 나) 경증 패혈증 군(LGS group, n = 18), 나) 중증 패혈증 군 (HGS group, n = 20)이며 대조군은 생리식염수를 꼬리정맥을 통해 주입하고, LGS 군은 5mg/kg의 LPS를 꼬리정맥을 통해 주입하였으며, HGS 군은 같은 방법으로 10mg/kg의 LPS를 주입하였다. LPS 주입 후 1시간, 3시간, 6시간 경과 후에 각 시간별 6 마리씩의 백서를 안락사 시켜혈중 hemopexin의 농도와 TNF-a, IL-6를 측정하였다. 결과: 1. 임상연구 : 총 142명의 환자가 포함되었고 이중 100명은 생존군, 42명은 사망군이었다. 입원당시 APACHE II 점수와 젖산 농도는 사망군에서 유의하게 높았으며, (각각 p < 0.001, p < 0.001) 초기 혈중 hemopexin 농도는 사망군에서 생존군에 비해 낮았다. (p < 0.001) hemopexin 농도의 AUC는 0.754 (95% 신뢰구간, 0.670-0.839) 였고, 다변량 분석 결과 혈중 hemopexin의 농도와 사망률 사이에는 역의 상관관계를 보였다. (p = 0.032) 2. 전 임상연구 : 백서 패혈증 모델에서 LGS 군과 HGS 군 간의 시간에 따른 혈중 hemopexin 농도의 변화에 유의한 차이가 있었고 (p = 0.013), 특히 6시간 째 HGS군에서 LGS 군에 비해 혈중 hemopexin 농도가 낮았다. (p = 0.002) TNF-α 의 농도 역시 LGS 군과 HGS 군 간의 시간에 따른 혈중 농도 변화에 차이가 있었고 (P < 0.001), 3, 6시간 째 HGS 군에서 TNF-α의 농도가 높았다. (p = 0.002 3h, p = 0.002 6h) 또한 IL-6의 농도는 LGS 군과 HGS 군 간의 시간에 따른 혈중 농도 변화에 차이가 있었고 (p < 0.001), 모든 시간에서 HGS 군의 IL-6 농도가 높았다. (p = 0.026 1h, p = 0.026 3h, p = 0.002 6h) 결론: 패혈증 쇼크 환자에서 초기 혈중 hemopexin 농도가 낮을 수록 28일 사망률이 유의하게 높았다. 동물 실험에서도 패혈증의 중증도에 따라 시간에 따른 혈중 hemopexin 농도의 변화에 유의한 차이가 있었으며 특히 LPS 투여 6시간 후의 혈중 hemopexin 농도는 중증 패혈증 군에서 경증 패혈증 군에 비해 유의하게 낮았다.