런던타워 과제 수행 중 강박증 환자의 뇌기능 이상과 에스시탈로프람 치료 반응 예측에 관한 기능적 자기공명영상 연구

Abstract

배경: 계획 능력은 문제 해결과 같은 고위 인지 과정에 필수적인 요소로, 계획 과정을 탐구하는 데에 런던타워 과제가 흔히 사용된다. 런던타워 과제를 이용한 기능적 기존의 자기공명영상 연구에서 강박증 환자들은 저하된 계획 능력과 감소한 등쪽 전두-선조체 반응성을 보여주었다. 한편, 강박증에서 약물 치료 반응의 예측과 관련하여 치료 전 안와전두엽 등의 대사 이상이 약물 치료 반응과 관련되어 있음이 보고되어 있으나, 관련한 기능적 자기공명영상 연구는 거의 없는 상태이다. 또한, 약물 치료 후 계획 능력이 호전되는지는 아직 불확실하며, 관련한 뇌영상 연구는 현재까지 발표된 바가 없다.

목적: 본 연구는 런던타워 과제 수행에 영향을 미칠 수 있는 여러 요인들을 통제한 후에도 약물을 복용하지 않는 강박증 환자에서 계획 능력 및 관련 뇌활성이 저하되어 있는지 확인하고, 치료 전 계획 능력 및 뇌활성 저하 정도가 에스시탈로프람 (escitalopram) 약물 치료 반응과 관련이 있는지 확인하고자 하였다. 또한, 16주간 에스시탈로프람 복용 후에 계획 능력과 같은 고위인지 기능이 호전되고 관련 뇌활성의 변화가 일어나는지도 예비적으로 살펴보고자 하였다.

방법: 26명의 강박증 환자와 나이와 성별을 매치한 26명의 정상인을 대상으로 런던타워 과제 수행 중 기능적 자기공명영상을 촬영하였다. 런던타워 과제에 대해서 두 개의 통제 과제가 사용되었고, 런던타워 과제 수행 능력의 저하가 심적 상상력의 저하에서 기인할 가능성을 확인하기 위해서 별도로 심상회전 과제를 실시하였다. 뇌영상 자료는 각 조건에 대해서 통계적 모수 지도를 계산하기 위해서 일반선형 모형을 따라 부피소 (voxel) 단위로 분석되었다. 각 피험자 별로 고정효과 모형에 따라 고유 지도를 구현하였고, 이를 두 번째 단계의 무작위 효과 분석에 이용하였다.

결과: 초기에 강박증 환자들은 런던타워 과제 수행 중 정상인에 비해서 정답율의 저하 및 반응 시간의 지연을 보였다. 특히 가장 어려운 런던타워 과제에서 정상인보다 정답율이 저하되어 있었으나, 두 군 사이의 정답율 차이는 과제가 진행됨에 따라서 감소하였다. 환자군에서 전반적 기능 점수가 낮을수록 런던타워 과제 반응 시간이 지연되었고, 두 군 모두 과제가 진행됨에 따라서 반응 시간 및 정답율이 유의미하게 호전되어서 런던타워 과제의 연습 효과가 확인되었다. 뇌영상 분석 결과, 강박증 환자들은 과제 수행 중 정상인보다 양쪽 쐐기전소엽과 하부 두정엽, 그리고 왼쪽 상측 후두엽이 덜 활성화되었고, 과제의 난이도가 증가함에 따라서 왼쪽 등외측 전전두엽과 오른쪽 전두 안구 영역이 더 활성화되었다. 또한, 환자군에서 오른쪽 쐐기전소엽의 활성 저하가 심할수록 치료 후 전반적 기능이 더 호전되는 양상을 보였고, 약물 치료 후 반응군은 비반응군보다 과제 난이도가 증가함에 따라서 왼쪽 배외측 • 등외측 전전두엽, 전 대상피질, 그리고 전두 안구 영역에서 더 증가된 활성을 보였다. 강박증 환자군에서 에스시탈로프람 치료 후 변화를 예비적으로 살펴본 결과, 정상군보다 런던타워 과제 수행 능력이 더 많이 호전되고 치료 전 이상을 보인 뇌 영역들에서 정상군과의 활성의 차이가 감소하는 경향을 확인할 수 있었다. 한편, 심상회전 과제에서 두 군 사이의 수행 능력과 뇌활성에 유의미한 차이는 없었다.

결론: 기존의 연구 결과와 유사하게 강박증 환자들은 저하된 계획능력과 전두-두정엽 활성의 이상을 보여주었다. 강박증에서 계획 능력의 저하는 전반적 기능의 저하와 관련되고, 낯선 상황에 대한 초기 적응의 어려움 및 전략적 접근 능력의 저하와 같은 외적인 요인에 영향을 받으나 심적 상상력의 곤란으로 기인하지는 않았다. 치료 전 뇌기능 이상 소견이 심할수록 약물 치료 반응이 더 우수한 것으로 나타나서, 에스시탈로프람이 뇌기능을 호전시킬 가능성을 지지하였다. 또한, 예비 추적 연구 결과도 에스시탈로프람 치료가 강박증 환자에서 계획 능력 및 관련 뇌활성을 호전시킬 가능성을 시사하였다.

Background: Planning is an essential component of higher-order cognitive processing, such as problem solving. A frequently used test to probe planning processes is the Tower of London (ToL) task. Previous fMRI studies using ToL paradigm have shown that obsessive-compulsive disorder (OCD) patients have impaired planning capacity and decreased dorsal frontal-striatal responsiveness during ToL task performance. Meanwhile, lower pre-treatment metabolism in the orbitofrontal cortex is reported to be associated with better treatment response to serotonin reuptake inhibitors, but these are few functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies regarding pre-treatment prediction of drug response. Additionally, it is still unclear that planning ability improves after pharmacotherapy, and no neuroimaging studies until now have investigated this topic.

Objectives: In this study, we aimed to investigate whether planning ability and related neural activation is impaired in unmedicated patients with OCD, even after controlling various factors that can influence the performance of ToL task, and such impairment is related with treatment response to escitalopram. We also aimed to examine preliminarily whether impaired planning ability and neural activation improves after 16-week escitalopram treatment in patients with OCD.

Methods: mixed blocked/event-related fMRI version of the ToL task was used in 26 unmedicated patients with OCD and 26 matched healthy controls. Participants underwent a total of 3 ToL-runs, each containing one ToL and two control sessions. Separately, parametric mental rotation (MR) task was performed in a blocked design in order to confirm that possible impairment on ToL task in OCD patients was not confounded by the impairment on imagination ability. Imaging data were analyzed voxel-wise within the general linear model to calculate statistical parametric maps for each condition. The intrinsic maps for each subject from a fixed effect model were entered into a second-level random effects analysis.

Results: At baseline, OCD patients showed reduced accuracy and delayed reaction time compared with controls during performing ToL task. They especially showed lower accuracy in the most difficult ToL task compared with controls, with this accuracy gap narrowing as performance progressed. The level of global functioning was negatively correlated with reaction time in OCD patients. As accuracy and reaction time of ToL task significantly improved in both groups with performances, practice effect of ToL task was confirmed. Neuroimaging results showed less recruitment of bilateral precuneus, inferior parietal lobule, and left superior occipital gyrus during planning and more recruitment of left dorsolateral prefrontal cortex and right frontal eye field with increasing task load in patients with OCD compared with controls. Lower pretreatment activation in the precuneus was significantly correlated with more improvement of global functioning, and treatment responders showed more activation in the left ventrolateral • dorsolateral prefrontal cortex, left anterior cingulate cortex, and frontal eye field with increasing task load compared with non-responders. After escitalopram treatment in patients with OCD, planning ability showed an improving trend, and pre-treatment functional alterations in several brain regions showed a tendency to be normalized, though it did not reach a statistically significant level. As for MR task, two groups did not differ in performance and brain activation during imagination.

Conclusion: Similar to previous ToL fMRI studies, OCD patients showed impaired planning abilities and altered fronto-parietal activation. Such planning dysfunction seems to be influenced by other factors than planning, such as OCD patients early difficulties in novel circumstances and impaired strategic processes, but it was not attributable to the difficulty with mental imagination. As more alteration in the pre-treatment neural activation was related with better treatment response, escitalopram treatment seems to normalize neural alterations in patients with OCD. Finally, preliminary follow-up fMRI result also supports that escitalopram can improve planning ability and related neural activation in OCD patients.