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Development of Therapeutic Antibody Targeting Tryptophanyl-tRNA Synthetase Inducing Innate Immunity
선천 면역을 유도하는 Tryptophanyl-tRNA synthetase에 작용하는 치료용 항체의 개발 연구

DC Field Value Language
dc.contributor.advisor김성훈-
dc.contributor.author고서연-
dc.date.accessioned2019-10-18T17:40:23Z-
dc.date.available2021-09-23T07:19:25Z-
dc.date.issued2019-08-
dc.identifier.other000000157511-
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/10371/161512-
dc.identifier.urihttp://dcollection.snu.ac.kr/common/orgView/000000157511ko_KR
dc.description학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :융합과학기술대학원 분자의학 및 바이오제약학과,2019. 8. 김성훈.-
dc.description.abstract신체에 병원균, 독소, 외래 물질 등과 같은 항원이 감염되면 이를 방어하
기 위해서 선천 면역 반응이 일어난다. 그 중 대표적인 방어체계는 대식세포에서
외래 물질을 인식하는 TLR4(Toll-Like Receptor 4)-MD2(Lymphocyte antigen
96) 복합체가 dimer를 형성하여 면역 사이토카인을 생성함으로써 면역반응을 촉
진하는 것이다. 그런데 감염된 외래 물질이 성공적으로 제거되었더라도 면역 사이
토카인이 줄어들지 않고 체내에서 계속 높은 상태를 유지하여 끊임없는 면역반응
이 일어나는 문제가 발생하는 것이 패혈증이다. 최근 연구에서 패혈증 환자의 혈
액에 아미노아실 tRNA 합성효소 (Aminoacyl-tRNA synthetase)의 한 종류인 트
립토파닐 tRNA 합성효소(Tryptophanyl-tRNA synthetase, WRS)가 높은 농도로
존재함이 알려졌다. WRS는 트립토판과 RNA를 연결하는 본래의 기능 이외에도 혈
관신생 등의 다양한 기능들이 밝혀지고 있으며, 특히 이번 연구에서 집중할 것은
선천 면역 반응을 유도하는 기능이다. 선천 면역 반응에서 WRS의 역할은 TLR4-
MD2 복합체에 직접적으로 결합하는 것이다. 그러므로 외부 물질에 감염 되었을
때, WRS가 선천면역반응을 자극해서 inflammatory cytokine의 생성에 관여한다
는 것이 밝혀졌다. 본 연구에서는 WRS에 직접 결합하는 neutralizing antibody
를 개발하여 선천 면역을 억제하고자 하였다. 인간 대식세포에 neutralizing
antibody를 처리하여 면역 사이토카인 생성이 감소되는 것을 확인하였으며,
TLR4-MD2 dimerization에 관여한다고 알려진 WRS의 WHEP domain에
binding 함으로써 면역 사이토카인이 감소한다는 것을 밝혔다. 이러한 결과를 토
대로, 대식세포에서의 선천 면역 반응을 억제하는 항체를 사용하여 새로운 패혈증
치료제로서의 가능성을 제시하였다.
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dc.description.abstractOveractivation of the innate immune system upon bacterial infection leads
to sepsis. Specific bacterial compounds potently stimulate immune cells via TollLike Receptor 4 (TLR4)-Myeloid Differentiation protein 2 (MD2). Released LPS
from gram-negative bacteria induce a TLR4-MD2 signal, and production of
inflammatory cytokines from macrophage cells. In current study, it is reported that
Tryptophanyl-tRNA synthetase (WRS) is secreted by monocyte upon bacterial
infection. WRS is one type of aminoacly-tRNA synthetases which are commonly
known as ligation enzyme with amino acids and their cognate tRNAs. WRS has a
crucial role of inflammatory reaction by directly binding to TLR4-MD2 complex
expressed in macrophages surface to induce phagocytosis and inflammatory
cytokine production. To neutralize TLR4-MD2 signaling in experimental models of
sepsis, we develop monoclonal antibodies toward the WRS. In this study, we
addressed the question of whether neutralization of WRS by systemic administration
of a monoclonal antibody interfere with sepsis pathology induced by Gram-negative
bacterial infection.
Most importantly, blockade of TLR4-MD2 pathway upon neutralizing of WRS was
beneficial with respect to decrease in inflammatory cytokine, tumor necrosis factoralpha (TNF-α). Thus, we propose WRS inhibition as a strategy for therapeutic
prevention of sepsis.
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dc.description.tableofcontentsAbstract 1
Contents 3
List of figures - 4
Abbreviations list- 5
Introduction - 6
Material and methods 9
Results- 16
Discussion 30
References 33
국문초록 - 36
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dc.language.isoeng-
dc.publisher서울대학교 대학원-
dc.subjectTryptophanyl-tRNA synthetase-
dc.subjectinnate immune-
dc.subjectTLR4-MD2-
dc.subjectmonoclonal antibody-
dc.subjectTNF-α-
dc.subject.ddc610.28-
dc.titleDevelopment of Therapeutic Antibody Targeting Tryptophanyl-tRNA Synthetase Inducing Innate Immunity-
dc.title.alternative선천 면역을 유도하는 Tryptophanyl-tRNA synthetase에 작용하는 치료용 항체의 개발 연구-
dc.typeThesis-
dc.typeDissertation-
dc.contributor.department융합과학기술대학원 분자의학 및 바이오제약학과-
dc.description.degreeMaster-
dc.date.awarded2019-08-
dc.identifier.uciI804:11032-000000157511-
dc.identifier.holdings000000000040▲000000000041▲000000157511▲-
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