Development of Implantable Electronics as Novel Approaches to Obstructive Sleep Apnea

Abstract

Obstructive sleep apnea (OSA) is a disorder with high prevalence that 13 % of men and 6 % of women in North America suffer from. It is often regarded as a mere discomfort at night though, chronic OSA may involve sequelae such as insulin resistance, vascular diseases, and impaired quality of life due to excessive sleepiness. Although there are existing therapies such as continuous positive airway pressure (CPAP), oral appliances, and surgical operations, those therapies are not applicable to some patients due to low effectiveness, low adherence, or high invasiveness. Therefore, it is necessary to develop break-through therapies which can overcome the limitations of the conventional therapies. In this dissertation, two implantable electronic devices are suggested as novel approaches to treat OSA. They provide unique methods to retain patency of the retrolingual and the retropalatal region which are considered as main contributors to pharyngeal collapse. First, a magnetic cuff system was designed and fabricated for stimulating the hypoglossal nerve which the innervates the extrinsic tongue muscle, the genioglossus. The system consists of a magnet-embedded nerve cuff electrode and a stimulation pulse generator. The substrate material used for the electrode is a liquid crystal polymer (LCP), characterized by properties of biocompatible, flexible, and near-hermetic. The electrode can be easily installed on and removed from the nerve repeatedly, owing to magnetic forces of the embedded rare-earth magnets. To demonstrate feasibilities of the system in hypoglossal nerve stimulation, in vivo as well as in vitro evaluations were conducted. Electrochemical impedance spectroscopy (EIS) was measured in a PBS solution using a three-electrode cell to figure out magnitude and phase of the impedance in the frequency ranging 1 Hz ̶ 100 kHz. The electrode was further evaluated in vivo to stimulate the hypoglossal nerve of a rabbit. With the applied stimulation, protrusion of the tongue and the contraction of the genioglossus was observed with bare eyes and C-arm fluoroscopy respectively. A preliminary study was conducted to figure out the effect of the electrical stimulation on the retropalatal opening under a hypothesis that the electrical stimuli contracts the soft palate. Through the study, elevation of the soft palate was shown via a C-arm fluoroscopy with stimulation pulse parameters of 1.00 mA, 636 μs, and 100 Hz for an amplitude, duration, and frequency, respectively. Based on the finding, a palatal implant system was designed and fabricated. The system consists of two main parts, an intra-oral device that receives stimulation parameters via ZigBee from an external controller and an implant that receives power and data from the intra-oral device via an inductive link. The intra-oral device has a shape of a mouth-piece to easily get equipped in the mouth and the whole device is packaged by a silicone elastomer. The implant consists of multiple LCP sheets on which metals composing a coil, circuit, and electrode pattern are patterned. To evaluate wireless performance of the fabricated system, power-related terms such as a total power efficiency, supplied/received power, and received peak voltage were measured varying the distance between the transmitter and the receiver antenna coils. An averaged duty-cycle error of recovered PWM signals at the receiver was also calculated based on the measurement in the range of the distances to evaluate data telemetry of the wireless transmission. Further assessments were conducted in vitro to demonstrate feasibility of the stimulation electrodes in a metal-electrolyte interface using a PBS solution. Impedance, charge storage capacity, and charge injection capacity of the fabricated electrode were obtained and analyzed using an electrochemical impedance spectroscopy. After the evaluations, the system was applied to a rabbit and the soft palate stimulation was conducted in vivo. As expected, contraction of the soft palate was shown via a C-arm fluoroscopy when the electrical stimulation was applied. Finally, several discussions on the developed devices were addressed.

수면 무호흡은 북미 남성의 13% 그리고 여성의 6%가 겪고 있을 정도로 유병률이 높은 질병이다. 단순히 밤에 불편한 것 정도로 생각될 수 있지만, 수면 무호흡은 인슐린 저항성, 심혈관 질환, 그리고 과도한 졸림으로 인한 삶의 질 저하와 같은 심각한 후유증을 유발할 수 있다. 양압기도법 (CPAP), 구강 장치, 외과적 수술과 같은 기존의 치료법들은 낮은 효과, 낮은 순응도, 또는 높은 침습성 때문에 일부 환자들에게는 적용이 불가능한 점이 있다. 따라서, 이러한 기존 치료법들의 한계점을 극복하기 위해서는 혁신적인 치료법을 개발할 필요가 있다. 본 학위 논문에서는 수면 무호흡을 치료하기 위한 새로운 접근법으로써 두개의 삽입형 전자 장치를 제안한다. 이 장치들은 인두 폐쇄의 주된 원인인 설 기저부 및 연구개 기저부의 개방성을 확보하기 위한 특별한 방법을 제공한다. 먼저, 혀의 외부 근육을 연결하는 설하 신경을 자극하기 위해 마그네틱 커프 시스템을 디자인하고 제작하였다. 이 시스템은 자석이 내장된 신경 커프 전극과 자극 펄스 생성기로 이루어져 있다. 전극에 사용된 기판 물질은 액정 폴리머인데 생체 호환적이며 유연하고 뛰어난 밀봉성을 특징으로 한다. 전극에 내장된 희토류 자석의 자기력 덕분에 전극을 신경에 쉽게 설치하거나 떼어낼 수 있다. 제작된 전극의 설하 신경 자극에의 실행 가능성을 검증하기 위해, 실험관 내 실험 및 생체 내 실험이 수행되었다. 1 Hz 에서 100 kHz에 이르는 주파수에서 임피던스의 크기와 위상을 알아내기 위해, PBS 용액에 설치된 삼전극 시스템에서 전기화학적 임피던스 스펙트럼을 측정하였다. 또한, 토끼의 설하신경을 자극하기 위해 생체 내 실험이 수행되었다. 자극이 인가되는 동안, 이설근의 수축을 C-arm fluoroscopy 장치를 통해 확인할 수 있었으며 및 맨 눈으로도 혀의 돌출을 확인할 수 있었다. 전기 자극이 연구개 수축을 유발한다는 가정 하에서, 전기 자극이 연구개 기저부 개방성에 미치는 효과를 알아보기 위해 사전 실험이 수행되었다. 이 실험을 통하여, 1.10 mA의 진폭, 636.3 μs의 지속 시간, 100 Hz의 주파수를 가진 전류 자극이 연구개의 위치를 상승시킨다는 것을 C-arm fluoroscopy를 통하여 확인할 수 있었다. 위의 발견을 기반으로 하여, 구개 임플란트 시스템이 디자인되고 제작되었다. 이 시스템은 외부 컨트롤러로부터 지그비 통신을 통해 자극 파라미터를 수신하는 구강 내 장치와 유도 결합을 통해 구강 내 장치로부터 파워와 데이터를 수신하는 임플란트로 구성되어 있다. 시스템의 퍼포먼스를 평가하기 위해서, 송신 및 수신 안테나 코일 사이의 거리를 변화시키면서 총 파워 효율, 공급/수신 파워와 같은 파워와 관련된 항들이 측정하였다. 또한, 그 거리 범위에서 수신단에서 복구한 PWM 신호의 평균 duty-cycle 에러를 측정된 값을 기반으로 계산하였다. PBS 용액을 이용한 금속-전해질 계면에서 자극 전극으로써의 사용 가능성을 확인하기 위해서 시험관 내 검증이 추가적으로 수행되었다. 전기화학 임피던스 스펙트럼을 통해 전극의 임피던스, 전하 저장 용량, 그리고 전하 주입 용량을 구하고 분석하였다. 시험관 내 검증이 끝난 후에, 토끼의 연구개 자극을 위하여 생체 내 실험이 진행되었다. 예상했던 대로, 전기 자극이 인가되었을 때, 연구개 자극이 수축되는 것을 C-arm fluoroscopy를 통하여 확인할 수 있었다. 마지막으로, 개발된 장치들에 대한 몇몇의 discussion이 다루어졌다.