A Population Pharmacokinetic Analysis of Voriconazole and Development of a Personalized CYP2C19 Genotype-Guided Voriconazole Dosing Regimen

Abstract

Introduction: Voriconazole is a broad-spectrum antifungal agent for the treatment of invasive aspergillosis. Highly variable and non-linear pharmacokinetics of voriconazole is known to be caused by many factors including CYP2C19 genotype, demographics, drug-drug interactions, and liver function. Above all, CYP2C19 genotype is an important intrinsic determinant of voriconazole exposure. However, the comprehensive effect of CYP2C19 genotype on voriconazole pharmacokinetics was not quantitatively identified. This study aimed to develop a mechanistic population pharmacokinetic model of voriconazole including the CYP2C19 genotype, and to assess the appropriateness of various dosing regimens based on the therapeutic target.

Methods: This study included pharmacokinetic data obtained from healthy volunteers and patient populations who participated in five clinical studies with voriconazole. Subjects received single and multiple intravenous and/or oral dosing of voriconazole. A total of 1,828 concentrations from 193 subjects were included in the population pharmacokinetic analysis. The effects of demographics, CYP2C19 genotypes, liver function related parameters, and co-medication on the pharmacokinetics of voriconazole were evaluated. A model-based simulation was performed using NONMEM to evaluate the probability of attainment of the therapeutic target.

Results: A three-compartment model with an inhibition compartment appropriately described the voriconazole pharmacokinetics reflecting auto-inhibitory characteristic of voriconazole. Voriconazole clearance in the CYP2C19 intermediate metabolizers (IMs) and poor metabolizers (PMs) decreased by 17% and 53% compared to that in the extensive metabolizers (EMs). There was a time-dependent inhibition of clearance to 16.2% of its original value in the CYP2C19 EMs, and the extent of inhibition differed according to the CYP2C19 genotypes. Approximately 47% reduction in clearance was observed in patients with impaired liver function. The proposed CYP2C19 genotype-guided initial dosing regimens are 400 mg twice daily (bid) for EMs, 200 mg bid for IMs, and 100 mg bid for PMs.

Conclusion: This study was the first attempt to mechanistically explain the non-linear pharmacokinetics of voriconazole using an inhibition compartment model with incorporation of CYP2C19 phenotype effect. The CYP2C19 genotype-guided initial dosing regimen based on the final model will provide a rationale to individualize optimal dosing to improve clinical outcomes with voriconazole therapy.

서론: Voriconazole은 광범위 항진균제로서 invasive aspergillosis의 치료제로 사용되는 약물이다. Voriconazole의 약동학은 CYP2C19 유전형, 인구학적 요소들, 약물 상호작용 및 간기능 등의 여러 요소들로 인해 매우 변동성이 크고 비선형성이 있다고 알려져 있다. 그 중에서도 CYP2C19 유전형이 Voriconazole의 약물노출에 있어 가장 중요한 내인성 요소라고 할 수 있다. 그러나, Voriconazole의 약동학에 CYP2C19 유전형이 미치는 포괄적인 영향은 아직 정량적으로 완벽히 규명되지는 않았다. 그러므로 본 연구에서는 CYP2C19 유전형의 영향을 반영한 Voriconazole의 기전적인 집단 약동학 모델을 개발하고, 이를 활용하여 적절한 치료범위에 근거한 다양한 용량/용법의 적절성을 평가하였다.

방법: 본 연구는 Voriconazole을 투여 받은 총 5개의 임상시험 결과를 토대로 건강한 자원자 및 환자의 약동학 자료를 바탕으로 진행되었다. 임상시험에 참여한 대상자들은 Voriconazole을 단회 또는 반복으로 정맥 그리고/또는 경구로 투여 받았다. 본 집단 약동학 분석에 포함된 대상자수는 193명으로 1828개의 농도 자료가 포함되었다. Voriconazole의 약동학에 인구학적 요소, CYP2C19 유전형, 간기능 관련 요소들 및 약물의 병용투여에 대한 영향이 평가되었다. NONMEM을 활용하여 모델 기반 시뮬레이션을 진행하여 치료적 범위에 도달하는 정도를 평가하였다.

결과: Voriconazole의 auto-inhibition의 특성을 보이는 약동학적 양상은 억제 구획 모형을 추가한 삼구획 모형으로 적절하게 설명되었다. CYP2C19의 intermediate metabolizer (IM)과 poor metabolizer (PM)의 경우 extensive metabolizer (EM)에 비해 Voriconazole의 청소율이 각각 17%, 53% 감소하였다. CYP2C19 EM 대상자들의 경우 Voriconazole의 청소율이 기존값 대비 16.2%로 억제되는 시간-의존적 양상이 확인되었고, 이러한 양상의 정도는 CYP2C19 유전형에 따라 다르게 나타났다. 간기능이 손상된 환자들의 경우 청소율이 대략 47%정도 감소함이 관찰되었다. 본 연구를 통해 제시한 CYP2C19 유전형에 따른 용량/용법은 EM의 경우 400 mg 하루 두 번, IM의 경우 200 mg 하루 두 번, PM의 경우 100 mg 하루 두 번 투약하는 방법이다.

결론: 본 연구는 CYP2C19 유전형과 억제 구획 모형을 활용하여 Voriconazole의 비선형적인 약동학적 양상을 기전적으로 설명하는 첫 번째 시도의 연구 결과이다. 최종적으로 개발된 모델을 토대로 제안한 CYP2C19 유전형에 따른 용량/용법은 향후 치료적 성공을 높일 수 있는 Voriconazole의 개인별 맞춤약물요법으로 활용될 수 있는 근간으로 제시할 수 있다.