Synthesis of quinazolinones via iron catalyzed cross dehydrogenative coupling (CDC) between N-H and C-H bonds

Abstract

Quinazolinones are well known for its biological properties, including anticancer, antihypertensive, anti-inflammation, antimalarial activity. Thus, various synthetic methods are studied for quinazolinone. The most typical one is oxidative condensation of anthranilamides with carbonyl derivatives. However, these methods need functional groups or pre-functionalized steps, which make synthetic process tedious and time-consuming. Herein we describe a new synthetic method via iron catalyzed cross dehydrogenative coupling (CDC) between N-H and C-H bonds. A direct synthesis of a quinazolinone via dual amination between sp3 carbon and anthranilamide. The C-H functionalization of sp3 carbon is achieved in the presence of di-t-butyl peroxide (DTBP), and FeCl3.6H2O catalyzed the amination of sp3 carbon. This protocol tolerate various kinds of functional groups, which provide 30 samples of 2-aryl quinazolinone using anthraniliamide and toluene derivatives. Additionally, similar annulation of anthranilamide is accomplished using sp3 carbon adjacent to heteroatom as an efficient carbon source.

Quinazolinone은 6원환의 질소를 포함한 헤테로 고리로서 천연물과 의약품에서 널리 발견되는 구조이다. 다양한 생물학적 특성을 보여주는 물질들의 핵심 구조로 천연물의 전합성이나 의약품 후보 물질 합성에 중요한 구조 단위체로 사용이 된다. 이러한 이유로 quinazolinone모핵에 대한 다양한 합성 방법들이 개발되어 왔다. 가장 기본적인 방법으로는 알데하이드 혹은 카르복실 산 화합물과 anthranilamide의 산화적 축합반응이다. 최근에는 anthranilamide와 반응하는 합성 단위체로 벤질 위치의 탄소를 이용한 반응들이 보고되고 있으나, 대부분 도입되는 탄소에 활성화 그룹인 하드록시기, 아민 또는 할로젠을 필요로 한다. 탈수소화 교차결합 반응은 이러한 활성화 작용기가 없는 기질에서 탄소-탄소 혹은 탄소-질소 결합을 이룰 수 있으며, 원자 경제성면에서 매우 높은 효율을 보여주는 반응이다. 또한 철 금속은 값싸고 독성이 낮아 의약품 합성 과정에 적용될 수 있는 친환경적인 전이 금속이다. 본 연구에서는 철 촉매를 사용한 탈수소화 교차결합 반응을 통하여 2-aryl quinazolinone 을 합성할 수 있는 효율적인 방법을 개발하였다. 쉽게 구할 수 있는 톨루엔 유도체를 기질로 사용하였으며, 벤질 위치의 탄소가 철 촉매와 산화제 조건에서 알데하이드로 활성화 되면서 anthranilamide와 이중 아민화 과정을 통하여 고리화 반응을 완료할 수 있었다. 개발된 합성 방법을 통하여 총 34종의 2-aryl quinazolinone 화합물을 성공적으로 합성 할 수 있었으며, 추가적으로 헤테로 원자에 인접한 탄소를 합성 단위체로 사용하는 기질로 적용 범위를 확장할 수 있었다.