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Effects of TLR5 and TLR7 Ligands on Myelopoiesis during Bone Marrow Cell Culture : TLR5 L와 TLR7 L가 골수성 세포 분화에 미치는 영향

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Authors

정민호

Advisor
최은영
Issue Date
2020
Publisher
서울대학교 대학원
Description
학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :의과대학 의과학과,2020. 2. 최은영.
Abstract
Balance between immune activation and immune suppression is important for immune homeostasis. Toll-like receptors (TLRs) play key roles in the innate immune system, initiating inflammatory responses against pathogen infections by recognizing various TLR ligands (TLR L). TLR signaling through pathogen infection not only causes the activation of already-differentiated myeloid cells, but also results in emergency myelopoiesis of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) to cope with infection. However, distinct myeloid cells are differentiated by different TLR-TLR L interactions. For example, TLR5 is well known for immunosuppression, and TLR7 for immune activation. Even though TLR5 and TLR7 share a common signaling pathway, such as MyD88-adaptor mediation, they show opposite immune responses, with immune suppression and activation, respectively. The specific cellular mechanisms of TLR5 L, flagellin, and TLR7 L, gardiquimod, related to myeloid cell differentiation remain unknown. This study confirmed that TLR5 L causes immune suppression by increasing not only polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells (PMN-MDSCs) but also monocytic myeloid derived suppressor cells (M-MDSC) and by decreasing dendritic cell (DC)-poiesis. In contrast, TLR7 L induces the activation of CD11b+Ly6ChighLy6Gint monocytic cell differentiation, triggers immune activation, and subsequently enhances differentiation into macrophages. TLR5 L promotes Ly6Ghigh granulocyte differentiation through TLR5 expressed by granulocyte precursors (GP), while TLR7 L promotes Ly6Chigh monocyte differentiation through TLR7 expressed by monocyte precursors. These results indicate TLR5 L promotes GP-Ly6Ghigh granulocyte lineage differentiation via PMN-MDSCs enhancement, resulting in immunosuppression effect, but TLR7 L enhances monocyte precursor (MP)-Ly6Chigh monocyte lineage differentiation, facilitating immune activation. Altogether, these results demonstrated that the differential expression of TLR5 and TLR7 along the early myeloid precursors causes the differential outcomes of the respective stimulations.
면역 활성화와 면역 억제 사이의 균형은 면역 항상성에 중요하다. 톨-유사 수용체 (TLRs)는 다양한 TLR 리간드를 인식하여, 선천 면역계에서 병원체 감염에 대한 염증 반응을 개시하는 결정적인 역할을 한다. 병원체 감염을 통한 TLR 신호전달은 이미 분화가 이뤄진 골수성 세포의 활성을 일으키는 것뿐만 아니라, 조혈 줄기 및 초기 세포 (HSPC)의 긴급 골수 조혈을 초래하여 감염에 대처하게 한다. 하지만 TLR-TLR 리간드의 차이에 따라 서로 다른 골수성 세포가 분화되고 이와 연계된 면역반응 또한 다르게 나타난다. 예를 들어 TLR5는 면역 억제로 잘 알려져 있고 TLR7은 면역 활성으로 잘 알려져 있다. TLR5와 TLR7은 MyD88 adaptor를 통한 공통의 신호전달 체계를 갖고 있음에도 불구하고 각각 면역 억제 또는 면역 활성 같은 서로 반대의 면역반응을 나타내는데, TLR5 리간드, flagellin과 TLR7 리간드, gardiquimod가 골수성 세포 분화과정에 미치는 구체적인 세포 기전은 아직 알려지지 않았다. 따라서, 본 연구는 TLR5 리간드가 과립구성 골수 유래 억제 세포 (PMN-MDSC) 뿐만 아니라 단핵구성 골수 유래 억제 세포를 증가시키고 수지상세포 (dendritic cell) 분화과정을 감소시키는 것을 통해 면역 억제 반응을 일으킨다는 것을 확인하였다. 이와는 반대로 TLR7 리간드가 CD11b+Ly6ChighLy6Gint monocytic cell의 활성화를 유도하여 면역 활성화를 일으키며, 이후 대식세포로 분화한다는 것을 밝혔다. 과립구 전구체(GP)에서 높게 발현되는 TLR5를 통해 TLR5 리간드가 Ly6Ghigh 과립구 분화과정을 촉진시키며, 단핵구 전구체 (MP)에서 높게 발현되는 TLR7을 통해 TLR7 리간드가 Ly6Chigh 단핵구 분화과정을 촉진시키는 세포 기전을 확인하였다. 이러한 결과는 초기 골수성 전구체의 TLR5 및 TLR7의 차등 발현이 각각의 자극에 따른 차등 결과를 야기한다는 것을 나타낸다. 정리하여, 위 결과를 통해 TLR5 리간드는 GP-Ly6Ghigh 과립구 분화과정을 촉진을 통한 과립구성 골수 유래 억제 세포를 증가시켜 면역 억제를 유도하고 TLR7 리간드는 MP-Ly6Chigh 단핵구 분화과정을 유도하여 면역 활성화를 일으킨다는 것을 제안하였다.
Language
eng
URI
http://dcollection.snu.ac.kr/common/orgView/000000159996
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