세보플루란, 프로포폴, 카르베딜롤이 원격 허혈성 전조건화의 심장보호효과에 미치는 영향

Abstract

연구 배경

원격 허혈성 전조건화란 심장과 같은 목표 장기로부터 떨어져 있는 다른 장기에 짧은 반복된 허혈-재관류 자극을 줌으로써 이후에 지속되는 치명적 허혈로 인한 손상으로부터 목표 장기를 보호한다는 개념이다. 동물 실험과 경피적 관상동맥 중재 시술 환자에서 원격 허혈성 전조건화의 보호효과가 비교적 일관되게 효과 있게 나타난 데 비해, 심장 수술 환자에서는 심장보호효과와 임상 예후 개선에 일관되지 못한 결과를 보여 왔다. 특히 심장 수술 환자에서 원격 허혈성 전조건화의 심장보호효과를 방해하는 가능한 교란 인자로 마취제인 프로포폴과 베타수용체 차단제 등이 제기되었지만 아직 임상 연구에서 명확히 밝혀진 바가 없다. 따라서 본 연구에서는 원격 허혈성 전조건화의 심장보호효과에 프로포폴과 베타수용체 차단제의 사용이 영향을 미치는지 임상 연구와 랑겐돌프 심장 모델을 통해 알아보고자 하였다.

연구 방법

심장 수술을 받기로 예정된 성인 환자 51명이 수술 당일 마취전군(n=17), 세보플루란군(n=17), 프로포폴군(n=17)에 무작위 배정되어 각각 마취전, 그리고 세보플루란 혹은 프로포폴 마취 하에서 원격 허혈성 전조건화를 시행하였다. 원격 허혈성 전조건화는 한쪽 팔에 혈압 측정용 압력계를 감아 200 mmHg의 압력을 5분간 가하고 이어 5분간 압력을 제거하는 방식을 네 번 반복하였다. 또한 건강 자원자 11명을 대상으로 베타수용체 차단제인 카르베딜롤을 복용하는 군과 복용하지 않는 군에 배정하여 각각 원격 허혈성 전조건화를 시행했다. 건강 자원자는 6일 후 재방문하여 반대편 군에 교차 배정되어 원격 허혈성 전조건화를 시행 받았다. 심장보호효과는 원격 허혈성 전조건화 전, 후 대상자로부터 얻은 혈청 투석액으로 관류한 랑겐돌프 심장 모델에서 허혈-재관류 후 심근 경색의 크기 비교로 판단하였다.

연구 결과

마취전군, 세보플루란군, 프로포폴군의 원격 허혈성 전조건화 전 심근 경색의 크기에는 차이가 없었다 (각각 39.7 ± 4.5%, 38.9 ± 5.3%, 38.6 ± 3.6%; p=0.785). 마취전군의 경우 원격 허혈성 전조건화 후 심근 경색의 크기가 효과적으로 줄었지만 (27.5 ± 8.0%; 평균 차이 -12.1%, 95% 신뢰 구간 -17.4%, -6.9%; p<0.001), 세보플루란군과 프로포폴군은 차이가 없었다 (각각 35.7 ± 6.9%와 35.8 ± 5.8%). 건강 자원자에서 카르베딜롤을 복용하지 않았을 때 원격 허혈성 전조건화 후 심근 경색의 크기가 감소하였지만 (41.7% ± 4.3% vs. 30.6 ± 8.5%; 평균 차이 -10.6%, 95% 신뢰 구간 -14.7%, -6.5%; p<0.001), 카르베딜롤을 복용 시 경색 크기에 차이가 없었다 (41.0 ± 4.0% vs. 39.6 ± 5.6%; 평균 차이 -1.6%, 95% 신뢰 구간 -5.9%, 2.8%; p=0.452).

결론

심장 수술을 받는 환자에서 마취제의 영향이 없는 상태에서 원격 허혈성 전조건화에 의한 심장보호효과가 나타났으나, 세보플루란이나 프로포폴 마취 하에서는 그 효과가 나타나지 않았다. 건강 자원자에서 베타수용체 차단제인 카르베딜롤의 복용은 원격 허혈성 전조건화에 의한 심장보호효과를 저해하였다.

Background Remote ischemic preconditioning consists of brief cycles of non-lethal ischemia and reperfusion applied to an organ or tissue remote from the target vital organ, such as the heart. This strategy has been shown to protect myocardium against subsequent sustained lethal ischemia-reperfusion injury. Remote ischemic preconditioning has shown organ-protective effects in numerous pre-clinical studies and in patients undergoing percutaneous coronary intervention. However, recent large-scale multicenter studies did not show consistent benefit on clinical outcomes in cardiac surgery patients received remote ischemic preconditioning. The suspicious confounders include anesthetic agents, such as propofol, and beta-adrenergic receptor blocking agents. We hypothesized that propofol and carvedilol would attenuate the cardioprotective effect of remote ischemic preconditioning.

Methods Fifty patients undergoing cardiac surgery were randomized to pre-anesthesia (n=17), sevoflurane (n=17), or propofol group (n=16), and received remote ischemic preconditioning in an awake state, under sevoflurane, or propofol anesthesia, respectively. Remote ischemic preconditioning consisted of four cycles of 5-min ischemia and 5-min reperfusion, induced by inflating the pneumatic cuff on the arm to 200 mmHg and deflating the cuff. Eleven healthy volunteers received either carvedilol or no medication before remote ischemic preconditioning in a two-period cross-over study, which was separated by a washout period of 6 days. Human plasma dialysates were obtained before and after remote ischemic preconditioning, and were used to perfuse the isolated rat hearts through Langendorff ischemia-reperfusion model to compare rat myocardial infarct sizes.

Results In the cardiac surgery study, the infarct sizes before remote ischemic preconditioning were similar in the three groups (pre-anesthesia 39.7 ± 4.5%, sevoflurane 38.9 ± 5.3%, and propofol 38.6 ± 3.6%; p=0.785). After remote ischemic preconditioning, the infarct size reduced in the pre-anesthesia group (27.5 ± 8.0%; mean difference -12.1%, 95% confidence intervals -17.4%, -6.9%; p<0.001), but not in the sevoflurane and propofol groups (35.7 ± 6.9% and 35.8 ± 5.8%, respectively). In the healthy volunteer study, myocardial infarct size reduced in the no-carvedilol group (41.7% ± 4.3% vs. 30.6 ± 8.5%; mean difference -10.6%, 95% confidence intervals -14.7%, -6.5%; p<0.0001), but not in the carvedilol group (41.0 ± 4.0% vs. 39.6 ± 5.6%; mean difference -1.6%, 95% confidence intervals -5.9%, 2.8%; p=0.452).

Conclusions The cardioprotective effect of remote ischemic preconditioning was attenuated under sevoflurane and propofol anesthesia. The use of carvedilol also inhibited the cardioprotective effect of remote ischemic preconditioning.