당화 GLP-1-Fc와 Dulaglutide (mutated GLP-1-Fc)의 혈당 조절 작용과 위장관계 및 심장 부작용의 비교

Abstract

GLP-1 수용체 작용제 (GLP-1 RA)는 매력적인 항 당뇨병 치료제임에도 불구하고 주로 메스꺼움, 구토 및 복통과 같은 부작용에 따른 낮은 복약 순응도로 인해 제한된 치료 효과를 보여왔다. 본 시험에서는 새롭게 개발된 glycosylated Fc 융합 GLP-1 RA (GLP-1-gFc)의 효능 및 부작용을 dulaglutide와 비교 평가하였다. 기기 및 세포-기반 시험관내 분석을 통해 GLP-1-gFc가 dulaglutide보다 10 배 적은 결합 친화도 및 4 배 적은 역가를 가짐을 확인하였다. 역가를 고려한 용량 (dulaglutide 용량의 4 배)에서 GLP-1-gFc는 dulaglutide와 비슷한 혈당 저하 효과를 나타냈다. 그러나, dulaglutide와 동등한 효능을 보이는 용량 및 그보다 더 높은 용량에서 dulaglutide와는 다르게 쥐의 구역질 / 구토 반응 또는 원숭이의 QT 간격 변화를 유발하지 않았다. 이러한 경향은 건강한 피험자에 대한 임상 1상 시험에서 재확인되었다; 경구 포도당 내성 시험 연구에서 포도당 조절 효과는 위장 장애 및 맥박 변화의 정도보다 훨씬 더 극 적으로 나타났다. 이러한 결과들은 GLP-1-gFc이 시판 및 개발중인 높은 활성의 GLP-1 RA보다 더 나은 안전성을 가짐으로서 당뇨병 환자에 대한 치료 혜택을 극대화할 수 있는 새로운 GLP-1 RA로 사용될 수 있음을 시사한다.

Despite their attractiveness as novel antidiabetic agents, GLP-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) have provided limited therapeutic benefits due to common drug nonadherence, due mainly to side effects such as nausea, vomiting, and abdominal pain. Considering different GLP-1 receptor density throughout the organs, binding modulation to change receptor binding mechanism could be tried for the invention of novel GLP-1 RAs with better safety profile. I constructed a novel glycosylated Fc-fused GLP-1 RA (GLP-1-gFc) and determined binding affinity and potency using in-vitro instrumental and cell-based analyses followed by in-vivo comparison of glucose-lowering and side effects between GLP-1-gFc and dulaglutide. A Phase 1 clinical trial was conducted to confirm the efficacy and safety profile of GLP-1-gFc. GLP-1-gFc showed 10 times less binding affinity and 4 times less potency than dulaglutide in in-vitro. A potency-adjusted dose delayed HbA1c increase comparable to that of dulaglutide (Change % for 6 weeks: 2.4 mg/kg GLP-1-gFc, 4.34 ± 0.40 versus 0.6 mg/kg dulaglutide, 4.26 ± 0.22; n.s.). However, the equivalent efficacy dose and higher dose did not induce malaise-related responses (Blueberry bar consumption, g/mouse: 2.4 mg/kg GLP-1-gFc, 0.15 ± 0.03 versus 0.6 mg/kg dulaglutide, 0.04 ± 0.01; p<0.01) or QT interval changes (mean at 14h – 20h, mSc: 0.28 mg/kg GLP-1-gFc, 0.0 – 8.0 versus 0.07 mg/kg dulaglutide, 8.0 – 27.7; n.s.), observed as safety parameters in rats and monkeys, compared to those of dulaglutide. Glucose reductions in an oral glucose tolerance test were significant at day 3 post-dose without severe gastrointestinal adverse events and pulse rate changes in healthy subjects. These results suggest that GLP-1-gFc could be used as a novel GLP-1 RA with better safety than dulaglutide to maximize therapeutic benefits in subjects with type 2 diabetes.