The Potential of Saliva as a Substitute for Blood to Perampanel Therapeutic Drug Monitoring

Abstract

Objective: Therapeutic drug monitoring (TDM) of antiepileptic drugs (AEDs) helps optimize drug management for patients with epilepsy. Salivary testing is noninvasive, easy, and has several other advantages. Owing to technical advances, salivary TDM has become feasible for several drugs, including AEDs, and its value has been investigated. Until recently, saliva TDM of perampanel (PER) had not been reported. The purpose of our study was to confirm whether saliva is a biological substitute for plasma in PER TDM. Methods: Adult patients diagnosed with epilepsy who received PER from August 2018 to March 2019 at Seoul National University Hospital were enrolled. Total and free PER were measured in simultaneously obtained plasma and saliva samples using LC–MS/MS and HPLC. We examined the correlations between saliva and plasma PER concentrations and whether the use of concomitant medications classified as CYP3A4 inducers affected the correlations. Results: Thirty patients were enrolled, aged 16 to 60; 10 (33%) were women. Patients received 2 to 12 mg (mean, 6 mg) of PER. The average total and free concentrations of PER were 343.02 (46.6–818.0) and 1.53 (0.51–2.92) ng/ml in plasma and 9.74 (2.21–33.0) and 2.83 (1.01–6.8) ng/ml in saliva, respectively. A linear relationship was observed between the total PER concentrations in saliva and the total and free PER concentrations in plasma (both p<0.001; r= 0.678 and r= 0.619, respectively). The change in the PER concentration caused by the CYP3A4 inducer did not affect the correlation between saliva and plasma concentrations (all p<0.001). Conclusion: The PER concentration in saliva was correlated with that in plasma. This correlation was not affected by CYP3A4 inducers. Our results demonstrate for the first time that PER is measurable in saliva and suggest the potential for the clinical application of the saliva PER TDM matrix.

서론: 비교적 좁은 치료지수(therapeutic index)를 가지고 주로 장기 복용을 요하는 항 뇌전증제(AED)에서의 치료적 약물모니터링(TDM)은 뇌전증 환자의 약물 관리를 최적화하는 데 도움을 준다. 특히, 경련, 발작이나 약물 부작용 등이 발생한 직후의 혈중 약물 농도의 측정은 그 원인이 약동학적 혹은 약력학적 문제임을 판별하는 데에 중요한 단서가 된다. 대부분의 의료기관에서 TDM은 주로 혈액을 통해 검사되고 있는데, 이는 침습적이고, 반드시 의료기관 내에서 실시되어야 하는 등의 접근성 부분에서 한계를 가진다. 이와 달리 타액 채취는 비침습적이며 자발적인 채취가 가능하다는 등의 장점을 가지고 있어, AED TDM의 대상으로서의 타액 연구는 많이 보고되어 왔다. 본 연구는 아직까지 연구가 전무한 페람파넬 TDM에서의 타액이 혈액의 대체제가 될 수 있는지 평가하고자 한다. 방법: 본 연구는 2018년 8월부터 2019년 3월까지 서울대학교 병원 신경과 외래를 방문한 페람파넬을 복용 중인 뇌전증 환자를 대상으로 하였다. 혈액과 타액을 동 시간대에 채취하여 페람파넬의 혈중 총 농도 및 유리 농도를 LC–MS/MS와 HPLC를 통해 측정하고 상관도를 관찰했다. 또한, 타액과 혈장의 혈중 농도에 대한 상관도가 CYP3A4 inducer에 의해 유의한 간섭을 받는지 확인했다. 결과: 총 30명이 등록되었으며, 연령 범위는16–60세, 10명은 여성 (33%) 이였다. 페람파넬의 복용용량은 2–12 mg (평균 6mg) 였다. 페람파넬의 총 및 유리 혈중농도는 각각, 혈장: 343.02 (46.6–818.0), 1.53 (0.51–2.92) ng/ml, 타액: 9.74 (2.21–33.0), 2.83 (1.01–6.8) ng/ml였다. 타액의 총 혈중농도와 혈장의 총 및 유리 혈중농도와의 상관계수는 각각, r=0.678, r=0.619 였고, 모두 p<0.001 수준에서 유의함을 보였다. 또한, CYP3A4 inducer는 이러한 타액과 혈장의 상관도에 유의한 영향을 주지 않았다. 결론: 페람파넬의 TDM에서 타액은 혈장과 유의한 상관도를 보였으며, 이 상관도에 CYP3A4 inducer는 어떠한 영향도 미치지 못했다. 본 연구의 결과는 최초로 페람파넬의 TDM에서 타액이 혈액의 대체제로서의 가능성이 있음을 입증하였다.