Population Pharmacokinetics of Theophylline in Premature Korean Infants

Abstract

Objectives: The aim of this study was to investigate the population pharmacokinetics (PK) of theophylline in premature Korean infants and to assess the influence of clinical covariates. Methods: A total of 334 serum concentration measurements were obtained just before and 2, 4, or 6 hour (randomly assigned time points) after dose from 100 premature infants. Two single-nucleotide polymorphism markers, -3860G>A (CYP1A2*1C) and -163C>A (CYP1A2*1F), were selected and genotyped. Gestational age (GA), postnatal age (PNA), postconceptional age (PCA=GA+PNA), body weight (BW), height, serum AST, ALT, BUN, and creatinine levels, oxygen support, sex, delivery mode, and CYP1A2 genotyping were collected for covariate analysis. Results: A one-compartment model with rapid absorption and first-order elimination was fitted to the data in NONMEM® (version 7.1.2). The external validation was analyzed using additional 27 patients data. The parameters of final model were as follow; Clearance (L•h-1) = 0.00492 * (BW)3.53+ (PNA) * 0.00646; Volume of distribution (L) = 1.53 * (BW). The CYP1A2*1C or CYP1A2*1F genotypes did not further improve the model. The external validation results confirmed the predictive performance without bias of the final model. Conclusions: This study established a population PK model of theophylline in Korean preterm infants. The covariate model is generally consistent with previous studies. However, the mean value of volume of distribution is higher than the values reported in other population PK studies, possibly resulted by the two sampling time points after the dose. Predictive performance was reasonably acceptable. Therefore, this model may permit accurate selection of doses to achieve target theophylline concentrations. To translate these results into clinically useful information, prospective study would be necessary to compare the predictive performance between present and reported PK parameters.

서론: 테오필린은 메틸잔틴 계열의 약물로서 1970 년대부터 무호흡증 빈도 감소를 위해서 임상에서 사용되어 왔다. 본 연구의 목적은 한국인 무호흡증 무숙아를 대상으로 테오필린의 집단약동학 파라미터를 산출하고, 임상적으로 유의한 공변량을 확인하고자 하였다. 방법: 아미노필린 또는 테오필린을 투여 받은 100명의 환아에서 투약 직전과 투약 후 2, 4, 또는 6시간에 총 334 개의 혈장 농도를 전향적으로 수집하였다. 두 개의 단일염기변이 -3860G>A (CYP1A2*1C) and -163C>A (CYP1A2*1F) 에 대하여 유전형 분석을 시행하였다. NONMEM® (버전 7.1.2) 소프트웨어를 이용하여 빠른 흡수속도상수와 1차로 제거되는 1구획 모델을 적용하였고, 별도의 27명 환아에서 얻은 데이터를 이용하여 외적 검증을 수행하였다. 공변량 분석을 위하여 재태연령, 생후연령, 수태후연령 (재태연령+생후연령), 체중, 신장, 혈청 AST, ALT, BUN, 크레아티닌 농도, 산소 공급여부, 성별, 분만 형태, CYP1A2 유전형을 수집하였다. 결과: 청소율 (CL) 은 체중 (BW) 이 증가함에 따라 비선형적으로 증가하였으며, 생후연령 (PNA)도 청소율에 유의한 영향을 미치는 공변량으로 선정되었다. 반면 분포용적 (Vd)은 체중에 따라 선형적으로 증가하였다. 최종 집단약동학 파라미터를 구한 결과, CL (L•h-1) = 0.00492 * (BW)3.53+ (PNA) * 0.00646; Vd (L) = 1.53 * (BW). 유전형 (CYP1A2*1C 또는CYP1A2*1F) 은 약동학 모델을 유의하게 개선시키지 않았다. 외적 검증에서 prediction error 는 -0.15 ug/mL 이고, 95% 신뢰구간은 0을 포함하였다. 결론: 본 연구 결과는 한국인 미숙아의 집단 약동학 파라미터를 추정하였다. 기존의 테오필린의 집단약동학 보고와 유사한 공변량이 선정된 반면, 분포용적은 상대적으로 크게 산출되었다. 이는 전향적으로 한 시점에 2회의 채혈시점을 설정하였기 때문으로 판단된다. 예측능 평가 결과 적절한 모델을 제시한 것으로 평가되었다. 따라서, 최종모델을 이용하면 테오필린 약동학 예측능을 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다. 임상에 적용하기 위해서 기존의 보고된 파라미터와 본 연구에서 산출된 파라미터를 priori 정보로 이용하여 예측능을 비교하는 추가 연구가 필요할 것이다.