A2A 아데노신 수용체 길항제의 구조-활성 상관관계에 관한 연구

Abstract

최근 가장 주목받는 항암치료 요법은 면역 관문을 억제해 암을 치료하는 면역항암제이다. 사람의 면역 기관은 암과 같은 pathogen을 인식해 면역반응을 통해 제거하려고 한다. 따라서 암세포는 면역 공격을 막기 위해 면역 회피를 추구하며, 그 과정에서 면역체크포인트 경로를 이용한다. 암세포는 정상적인 세포보다 많은 양의 아데노신을 분비하며 그 아데노신은 주변 면역세포의 아데노신 수용체에 결합하게 된다. 여러 연구를 통해 아데노신 A2A 수용체가 활성화되는 경우 면역억제반응을 일으키는 것이 밝혀졌고 따라서 아데노신 A2A 수용체 길항제를 이용해 이 경로를 억제한다면 효과적으로 항암효과를 낼 것으로 기대되었다. 기존에 합성된 LJ-4517 물질로부터 truncated 아데노신의 C8 자리에 furyl 또는 thiophenyl과 같은 hydrophobic heteroaromatic ring을 도입할 경우 A2A AR 길항제로 작용하는 것이 밝혀졌다. 이 물질로부터 구조-활성 상관관계 연구를 이어서 진행했다. Palladium-catalyst를 이용해 Sonogashira coupling 반응과 Stille coupling 반응을 이용해 C2와 C8 자리를 변화시키는 것을 key step으로 하여 truncated 2,8-disubstituted-N6-substituted 4-oxoadenosines을 합성하였다. A2A AR에 대한 binding affinity test 결과 C2 자리에 ring이 있는 물질뿐만 아니라 C8 자리에 heteroaromatic ring을 도입한 경우에도 affinity가 사라지지 않고 남아있는 것을 확인하였고 이를 포함하여 SAR을 진행하였다. 또한 다수의 밝혀진 A2A AR 길항제가 핵산 형태가 아닌 base 형태임을 고려하여 base 구조의 물질도 설계하여 합성하였다. 그 결과 N6 자리에 bulky한 alkyl이 결합되어 있는 경우보다 NH2인 경우 A2A AR에 대한 친화도가 상승하며, C8에 길이가 긴 체인이 도입되는 경우 친화도가 떨어지는 것을 알 수 있었다. 또한 A2A 수용체에 대한 결합 자체에는 sugar 부분이 필수적이지는 않으며 오히려 sugar 부분이 없을 때 binding affinity가 좋아지는 경향성을 보였다.

Currently, the most promising therapeutic modality for cancer treatment is the blockade of immune checkpoint pathways. Strategies targeting and modulating adenosine A2A receptor (A2AAR), an emerging alternative immune checkpoint, have shown the potential to produce significant therapeutic effects. From the LJ-4517, we found that a hydrophobic heteroaromatic ring such as furan and thiophene was added at the C8 position of adenosine to induce perfect fit suitable for receptor inactivation, expecting the conversion of A2AAR agonists into A2AAR antagonists. The final truncated 2,8-disubstituted-N6-substituted 4′-oxaadenosines were synthesized from D-erythrono-1,4-lactone, using a paladium-catalyzed Sonogashira coupling and paladium-catalyzed Stille coupling for C2, C8 modification as key steps. From the binding affinity test results, free N6-amino moiety was essential for high binding affinity at the A2AAR and the affinity decreased when a long chain was introduced to C8 position. Furthermore, the sugar moiety is not essential to bind to A2AAR and rather tends to improve binding affinity when there is no sugar moiety.