Limited Sampling Strategy for the Prediction of Isoniazid Exposure Considering N-Acetyltransferase 2 Genotypes in Patients with Tuberculosis

Abstract

A limited sampling strategy (LSS) to estimate the exposure to isoniazid was developed considering N-acetyltransferase 2 (NAT2) genotypes in Korean patients with tuberculosis. The influence of NAT2 genotype on the pharmacokinetics of isoniazid was also evaluated. A total of 33 patients participated in the study and received isoniazid 300 mg once daily. Evaluable patients consist of ten slow (SA), fourteen intermediate (IA) and six rapid acetylators (RA). As expected, isoniazid exposure was higher (mean AUC, 28.4 versus 7.6 mg*h/L) and systemic clearance lower (mean apparent clearance, 14.8 versus 50.6 L/h) in SAs than RAs. The formulas to estimate isoniazid exposure were constructed using one or more concentration-time points that correlate with the area under the concentration-time curve (AUC). The LSS using a formula of single concentration-time point at four hours post dose (C4) is applicable for all acetylators to the therapeutic drug monitoring (TDM) of isoniazid in patients with tuberculosis when evaluated using the Deming regression and Bland-Altman plot (AUC=1.53+10.03*C4, adjusted r2=0.95, p<0.001). Considering that SAs are more prone to adverse effects, pre-dose NAT2 genotyping would be valuable for optimal isoniazid dosing in conjunction with TDM.

한국인 결핵 환자에서 N-아세틸 트랜스퍼 라제 2(N-acetyl transferase 2, NAT2) 유전자형을 고려하여 이소니아짓 노출량을 추정할 수 있는 최소채혈전략(Limited Sampling Strategy, LSS)을 개발하였다. 또한, 이소니아짓의 약물 동태에 미치는 NAT2 유전자형의 영향을 평가하였다. 총 33명의 환자가 임상시험에 참여하였고, 모든 환자는 하루 한 번 300 mg의 이소니아짓을 투여받았다. 환자들 중 10명은 느린 아세틸레이터(Slow acetylator, SA), 14명은 중간 아세틸레이터(Intermediate acetylator, IA), 6명은 빠른 아세틸레이터(Rapid acetylator, RA) 유전자형으로 분류되었다. 기존 연구들에서 알려진 바와 같이, 농도-시간 관계 곡선 하 면적(Area under the concentration-time curve, AUC)으로 대표되는 이소니아짓 노출량은 SA에서 28.4 mg*h/L로 RA의 7.6 mg*h/L보다 높게 나타났다. 전신 청소율(Systematic clearance)은 SA에서 14.8 L/h로 RA의 50.6 L/h보다 낮게 나타났다. LSS 개발 전략을 위해, 한 개 혹은 그 이상의 채혈점을 이용하여 이소니아짓 노출량을 추정할 수 있는 수식들을 고안하였다. 수식은 직선회귀법으로 AUC와 채혈점들 간의 관계를 분석하여 세웠다. 수식들 중 AUC와 채혈점의 상관관계가 가장 높은 식을 채혈점 개수 별로 선정하였고, 그 정확도와 정밀도를 직선회귀분석 및 블란드-알트만 분석을 이용하여 평가하였다. 한 개의 채혈점을 이용한 LSS의 경우, 약물 투여 4시간 후의 채혈점(C4)을 이용한 식이 모든 아세틸레이터 종류에서 치료약물농도감시에 적용하기에 가장 적절한 것으로 나타났다. 두 개의 채혈점을 이용한 LSS의 경우, C1 과 C4을 이용한 식이 가장 적절한 것으로 나타났다. 그러나, 채혈점의 수가 증가하여도 그 수식의 정확도와 정밀도가 한 개의 채혈점을 이용한 식에 비해 월등히 높지 않았기에 채혈 횟수의 임상적 실용성을 고려하여 C4를 이용한 수식(AUC=1.53+10.03*C4, adjusted r2=0.95, p<0.001). 이 치료약물농도감시에 가장 적합한 것으로 보인다. SA의 경우 더 높은 이소니아짓 노출량 때문에 부작용에 더욱 취약한 유전자형이었다. 따라서, 약물 투여 전 NAT2 유전자형 분석을 먼저 실시하고, 그 이후 치료약물농도감시를 수행하는 것이 최적의 이소니아짓 투여량 결정에 필수적일 것으로 판단된다.