Association between Exposure Biomarkers of Phthalates and Early Menarche in Adolescents

Abstract

프탈레이트는 플라스틱 제품, 장난감, 식품 포장 용기 등 여러 용도에 사용되는 화학 물질로서, 일상 생활에서 꾸준한 환경적 노출이 일어난다. 프탈레이트는 시상하부-뇌하수체-생식선 축의 여러 호르몬계에 교란을 일으켜 사춘기 및 2차 성징 시기에 영향을 줄 수 있다. 한편 전세계적으로 초경 연령은 지속적으로 감소해왔으며, 한국에서도 같은 추세를 보인다. 여러 실험 연구에서 프탈레이트와 같은 내분비계 교란 물질이 사춘기 시기에 영향을 줄 수 있음이 밝혀졌지만, 사람 대상 역학 연구에서 프탈레이트 노출과 초경 연령 사이 관계는 일정하지 못한 결과를 보여주고 있다. 이에 제 2장에서는 체계적 문헌 고찰(systematic review)을 통해 산전 및 사춘기 무렵 프탈레이트 노출과 초경 연령 사이의 관련성을 알아보았다. PubMed, EMBASE, Web of Science 데이터베이스에서 프탈레이트와 초경에 대한 논문들을 검색하였고, 총 13개 연구가 문헌 고찰에 포함되었다. 가장 자주 관련성을 보였던 프탈레이트 대사산물은 MEP, 그리고 DEHP의 대사산물이었으나, 연구에 따라 초경 연령이 빨라지는 결과와 늦어지는 결과가 공존하고 있었다. 이는 연구 시기, 그리고 연구가 이루어진 국가들 사이에 프탈레이트 사용 및 노출의 분포가 달랐기 때문인 것으로 추정할 수 있다. 또한 프탈레이트와 초경 사이 관련성에 영향을 줄 수 있는 공변수들로는 연령, 인종, 어머니의 초경 연령, 체지방, 빈곤 또는 가계 수입, 보호자의 교육 수준이 조사되었다. 이들 중 인종, 가계 소득, 보호자 교육 수준, 비스페놀 A의 노출은 교란 변수로서 작용할 수 있는 반면 BMI와 같은 체지방 관련 변수들은 프탈레이트 노출에서 초경 사이 경로에서 부분적인 매개자로서 작용할 가능성이 있다. 제 3장에서는 제 3기 국민환경보건기초조사 (2015-2017) 자료를 이용하여 한국 중학생 여아에서 프탈레이트와 이른 초경 사이의 관계를 연구하였다. 우선 선형 회귀 분석을 통해 체내 프탈레이트 대사산물 농도와 초경 연령 사이 관계성이 있는지를 분석하였다. 또한 로지스틱 회귀 분석을 시행하여 프탈레이트의 삼분위 농도 수준에 따라 이른 초경의 비율에 차이가 있는지를 분석하였다. 선형 회귀 분석에서는 특별히 유의한 관련성이 나타난 대사산물은 없었다. 그러나 로지스틱 회귀 분석에서는 MnBP에서 가장 낮은 삼분위에 비해 가장 높은 삼분위에서, 가계 수입, 보호자 교육 수준 및 BMI를 보정하였을 때 이른 초경의 위험이 유의하게 증가하였다 (Adjusted OR: 2.12; 95% CI: 1.04, 4.30). 또한 프탈레이트 대사산물의 총합 (total phthalates)에서도 마찬가지로 가장 높은 삼분위에서 이른 초경의 위험이 증가함을 보였다 (Adjusted OR: 2.10; 95% CI: 1.03, 4.31). 본 연구의 결과는 한국에서 MnBP 및 전체 프탈레이트 수준이 이른 초경과 관계가 있을 수 있음을 제시하고 있다. 본 연구에서는 체계적 문헌 고찰을 통해 MEP, DEHP 대사산물 등에서 프탈레이트 노출과 초경 연령 사이 다양한 크기와 방향의 관련성이 있음을 확인할 수 있었다. 지역별 프탈레이트 노출의 분포와 함께 인종, 체지방, 가계 소득, 보호자 교육 수준, 비스페놀 A에 대한 노출과 같은 변수들이 초경과의 관련성에 영향을 줄 수 있었다. 또한 본 연구를 통해서 한국 청소년 여아에서 프탈레이트 노출과 이른 초경 연령 사이 관련성의 존재를 확인할 수 있었다.

Phthalates are a group of chemicals to which people have constant environmental exposure while using plastics, toys, food packaging, and personal care products. Phthalates can influence pubertal timing through disruption of multiple systems of hypothalamus-pituitary-gonadal axis. Average age at menarche has been declining through the years worldwide as well as in Korea. Although experimental studies partly held exposure to endocrine-disrupting chemicals responsible for the change in pubertal onset, human epidemiologic evidence on relationship between phthalates and menarche is still inconsistent. In Chapter II, we conducted a systematic review to examine the association of prenatal and peripubertal exposure to phthalates with age at menarche. We searched relevant papers in databases of PubMed, EMBASE, and Web of Science, and included 13 studies in our review. Types of phthalates that repeatedly presented association with menarche were mono-ethyl phthalate (MEP) and metabolites of di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP), although the direction of association varied. Inconsistency of the results from the included studies might be related to the period of exposure and distinct levels and distributions of phthalates in study regions. We reviewed covariates for the relationship between phthalate exposure and menarche, and identified age, race/ethnicity, maternal age at menarche, body fat status, poverty index, caregiver education, and co-exposure to bisphenol A. Race/ethnicity, family poverty, caregiver education, and co-exposure to bisphenol A can have confounding effect, while body fat status might also work as a partial mediator in the biological pathway. In Chapter III, we investigated the association between exposure to phthalates and early menarche in Korean middle-school girls, using data from Korean National Environmental Health Survey 2015–2017. Using linear regression analysis, we probed for possible linear association of eight phthalate metabolites with age at menarche. We also performed multiple logistic regression analysis to evaluate association between levels of phthalate metabolites and early onset of menarche. As a result, no significant association was found for any phthalate metabolites in linear regression. In logistic regression analysis, however, odds ratios (ORs) of early menarche were significantly increased for mono-n-butyl phthalate (MnBP) and for sum of all phthalates. When compared to group with the lowest level, high concentration group for MnBP presented significantly increased risk of early menarche (OR: 2.12; 95% confidence interval [CI]: 1.04, 4.30) after adjusting for household income, caregiver education, and body mass index. Furthermore, high concentrations of sum of all phthalates were associated with significant increase of risk for early menarche (OR: 2.10; 95% CI: 1.03, 4.31) after adjustment, compared to the lowest concentration group. Our results suggest that higher levels of MnBP and total phthalates might have association with early menarche in Korea. In this thesis, we conducted a systematic review and found that association between phthalate exposure and menarche existed with varying degrees and directions, especially for MEP and metabolites of DEHP. Distribution of phthalate exposure, along with covariates such as race/ethnicity, body fat status, family poverty, caregiver education, and co-exposure to bisphenol A might have affected the association. Furthermore, we discovered that exposure to certain phthalate metabolites might be associated with early menarche in Korean population.