Regulation of Energy Metabolism by Hypothalamic POMC Neuron-Adipose Tissue Interorgan Mitohormesis Response

Abstract

약한 정도의 미토콘드리아 스트레스는 오히려 건강에 도움이 되고 수명을 연장시키는 현상을 미토호르메시스라고 한다. 본 연구는, 시상하부에서 체중 조절에 가장 중요한 신경세포로 알려진 POMC 뉴론의 미토콘드리아 리보솜에 높은 수준 또는 낮은 수준의 스트레스를 주는 것이 전신적 대사에 서로 상반된 효과를 가져온다는 사실을 확인하였다. 시상하부 POMC 뉴론 특이적으로, 미토콘드리아 리보솜 복합체를 구성하면서 OXPHOS를 미토콘드리아 내막으로 운반해주는데 중요한 역할을 담당하는 Crif1 이라는 단백질을 homo-knockout 시킴으로써 POMC 뉴론에 강한 미토콘드리아 스트레스를 주면 POMC 신경세포가 사멸되면서 심한 비만증이 발생하였다. 이에 반해, POMC 뉴론에 Crif1 단백을 hetero-knockout 시킴으로써 약한 정도의 스트레스를 주면 에너지 소모량이 증가하여 식이 섭취량이 많아짐에도 불구하고 비만증이 발생하지 않는 high-turnover metabolism 대사표현형을 보였다. Crif1 heterodeficiency 마우스에서는 서혜부 백색 피하지방조직의 갈색화가 관찰되었고, 갈색지방조직의 지방방울 크기가 작아졌으며, 이러한 현상은 지방조직에서의 열발생 및 미토콘드리아 미접힘반응과 관련된 유전자 발현의 증가를 동반하였다. Crif1 heterodeficiency 마우스의 시상하부 POMC 뉴론에서는 베타-엔도르핀 및 미토콘드리아 유래펩티드의 하나인 MOTS-c의 발현이 증가하였다. 또한 마우스의 제 3 뇌실을 통하여 MOTS-c 또는 베타-엔도르핀을 주입하였을 때 Crif1 heterodeficiency 마우스의 말초 지방조직에서 관찰된 갈색지방화와 같은 표현형이 재현됨을 관찰함으로써, 이들 물질이 상기 현상을 매개하는 인자임을 확인하였다. 마지막으로 마우스를 중등도 강도로 트레드밀에서 달리기 운동을 2주 동안 일정하게 시키면, 시상하부 POMC 세포에서 MOTS-c 및 베타-엔도르핀 발현이 증가하고 말초 지방조직의 열발생, 미토콘드리아 미접힘반응, 그리고 갈색지방화가 관찰하였다. 따라서 지속적인 운동을 하였을 때 열발생을 통하여 에너지를 소모함으로써 비만 발생이 억제되는 현상이 뇌 시상하부 POMC 뉴론의 미토콘드리아 호르메시스를 통하여 일어남을 증명하였다.

A low-grade mitochondrial stress can benefit health and survival, a phenomenon termed mitohormesis. In this study, I demonstrate the opposing effects low-level and high-level mitochondrial ribosomal (mitoribosomal) stress in hypothalamic proopiomelanocortin (POMC) neurons on systemic energy metabolism. POMC neuron-specific severe mitoribosomal stress due to Crif1 homodeficiency which is a pivotal mitochondrial ribosomal protein, causes obesity with POMC neuronal loss in mice. By contrast, mild mitoribosomal stress caused by Crif1 heterodeficiency in POMC neurons leads to high-turnover metabolism and resistance to diet-induced obesity: high level of energy expenditure despite the increase in food intake. Crif1 heterodeficient mice show inguinal white adipose tissue (iWAT) browning and smaller fat droplets in the brown adipose tissue (BAT). These metabolic benefits are mediated by enhanced thermogenic program and mitochondrial unfolded protein responses (UPRmt) in distal adipose tissues. In POMC neurons, partial Crif1 deficiency increases the expression of β-endorphin (*-END) and mitochondrial DNA-encoded peptide MOTS-c. Central administration of MOTS-c or β-END recapitulates the adipose phenotype of Crif1 heterodeficient mice, suggesting these factors as potential mediators. Consistently, regular running exercise at moderate intensity stimulates hypothalamic MOTS-c/β-END expression and induces adipose tissue UPRmt and thermogenesis. These findings indicate that POMC neuronal mitohormesis may underlie exercise-induced high-turnover metabolism.