Synthesis of Dual Components Multi-Functional Nanomaterials and Their Bioapplication for Refractory Cancer Therapy

Abstract

암은 성장과 분화가 통제되지 않는 세포에 의해서 발생하는 질환으로서, 통제되지 않고 자라거나 퍼지는 세포들은 주변 조직이나 장기에 침습하여 장기의 기능을 약화시키고, 최종적으로 환자를 죽음에 이르게 한다. 암이 이렇게 심각한 질환이기에 지난 수십년간 암 치료를 위한 다양한 연구들이 있었지만, 그런 많은 노력에도 불구하고 암은 여전히 치료가 어려운 난치성 질환으로 남아있으며, 전세계 질병 사망률 10위 안에 들어가는 심각한 질환이다. 암이 치료가 이렇게 힘든 이유 중 하나는 각각의 암들이 같은 암종이라 하더라도 혈관의 모양, 전이성, 암세포 내의 물질의 농도 등에서 모두 다른 특성을 가지고 있고, 이런 서로 다른 특성으로 인해 각각의 암들은 기존의 암 치료에 대해 서로 다른 반응을 보이기 때문이다. 이런 암의 서로 다른 특징은 종양 미세환경이라고 불린다. 종양 미세환경이 암을 치료하는데 있어 대단히 중요하기 때문에, 종양 미세환경을 조절하여 암을 치료하려는 많은 연구들이 있었지만, 종양 미세환경은 복잡한 신호 체계에 의해서 조절되고, 이런 조절 인자들에 대해 아직 알려진 것이 많지 않기 때문에 여전히 종양 미세환경 조절을 통한 암 치료분야는 해결되지 못한 난제로 남아있다. 이번 연구에서는 금, 텔루륨, 루테늄, 비스무트를 이용하여 생체친화성이 높은 다기능성의 이형 나노입자를 합성하였다. 이 입자들은 실험동물의 종양 이미징을 위한 CT 조형제, 약물 전달체, 광열 및 광화학 치료 물질로서 사용될 수 있다. 그리고 나노자임(Nanozyme)으로서의 기능도 있어 종양 미세환경을 조절할 수도 있다. 다양한 암 종의 동물 실험모델을 대상으로 한 관능평가 및 작용기전 확인 실험에서, 이 물질들을 기반으로 암 치료는 종양의 성장을 효과적으로 억제하였다.

첫번째, 루테늄-텔루륨 나노입자는 카탈레이즈 (catalase), 과산화효소 (peroxidase), 초과산화물 불균등화효소 (superoxide dismutase) 등과 같은 나노자임 활성을 가지고 있는 물질로서, 저산소증이 있는 췌장암 치료를 위해 합성하였다. 루테늄-텔루륨 나노입자는 가시광선 영역에서 흡광을 가지고 있고, 광열 및 광화학 치료제로서 사용될 수 있으며, 앞서 언급한 나노자임 활성으로 인해, 췌장암 내로 입자가 도입되게 되면, 입자는 췌장암의 세포질에 고농도로 존재하는 과산화수소를 이용하여 종양의 미세 환경을 조절하고, 암 치료에 용이한 상태로 만들 수 있다.

두번째, 합성한 비스무트-텔루륨 나노입자는 광열 및 광화학 치료제로서 사용될 수 있고, 엑스선 조형제로서 사용될 수 있다. 또한, 이 입자는 항암 약물인 독소루비신을 담지하여 향상된 투과성 및 보유 효과를 통해 표적으로 하는 암까지 효과적으로 약물을 전달할 수 있다. 이 입자의 외부를 코팅하고 있는 비스무트는 빛, 산소 등의 외부 환경에 노출되었을 때 쉽게 분해되는 입자 중심부의 텔루륨을 생체내 환경으로부터 보호하고, 비스무트의 특성 중 하나인 엑스선 흡광을 통해 동물의 종양을 이미징 할 수 있는 엑스선 조형제로서 사용될 수 있다.

세번째, 합성한 금-텔루륨 나노입자는 넓은 표면적으로 가지고 있어, 유전자 약물을 많이 담지할 수 있고, 넓은 가시광선 영역의 파장에서 흡광을 가지고 있다. 이 입자는 높은 생체친화성을 갖고 있고, 광열 및 광화학 치료제로서 사용될 수 있다. 또한, 이 입자는 유전자 약물을 종양까지 효과적으로 전달할 수 있고, 이 입자를 기반으로 하는 유전자 약물-광열-광화학 복합 치료는 종양의 성장을 효과적으로 억제할 수 있다.

본 연구에서 다양한 나노 물질들의 암 치료제로서 이용 가능성을 증명하였고, 이를 통해 아직 난치성 질환으로 남아있는 암을 극복하는데 이바지할 수 있는 있을 것으로 기대된다.

Cancer is a refractory disease caused by uncontrolled cells in growth, proliferation, and differentiation. Cancer cells that grow and metastasis out of control, invade surrounding tissues and organs, deteriorating the organs function, and ultimately killing the patient. Because cancer is such a serious disease, there have been many research and trial to treat cancer for the past several decades, but, due to the rapid metastasis and responding to treatment of cancer, cancer still remains an incurable disease that is difficult to treat, and it is one of the top 10 causes of death in the world. One of the reasons, cancer is difficult to treat is that each cancer has different characteristics such as extracellular matrix, biomolecule concentration in cytoplasm, angiogenesis, and metastasis, and because of these difference characteristics, each cancer exhibits a different therapeutic response to the conventional cancer therapy. This characteristic of the cancer is called a tumor microenvironment. Because the tumor microenvironment is very important in cancer therapy, there have been a lot of researches to treat cancer by controlling the tumor microenvironment over the past decades. But the tumor microenvironment is regulated by complex signal pathway and many parts of this signal pathway are unknown, so it still remains an unsolved challenge. In these researches, for overcoming the limitation of cancer therapy in modern medicine, I synthesized dual component multi-functional nanoparticles that has excellent biocompatibility using various elements such as gold (Au), tellurium (Te), ruthenium (Ru), and bismuth (Bi). There materials can be used as a in vivo CT contrast reagent for tumor imaging, anti-cancer drug delivery carrier, photothermal/photodynamic therapeutic agent, and nanozyme for controlling tumor microenvironment, and exhibit excellent tumor suppression effect in various in vivo tumor models.

First, I synthesized Ru-Te nanorods with nanozyme activity such as catalase, peroxidase, and superoxide dismutase, and used this novel material for hypoxic pancreatic cancer therapy. Ru-Te nanorod has absorbance in UV-Vis region wavelength and can be used as a photothermal and photodynamic therapeutic agent. Because of the nanozyme activity of the Ru-Te nanorods, the materials accumulated in the pancreatic cancer can control the tumor microenvironment by using hydrogen peroxide present at a high concentration in the cytoplasm of pancreatic cells, and can be used for cancer therapy.

Second, I synthesized Bi-Te nanorods that can be used as photothermal/photodynamic therapeutic reagent and x-ray contrast reagent. Bi-Te nanorods can carry anti-cancer drug, doxorubicin, and effectively deliver this drug to target site by enhanced permeability and retention (EPR) effects. Bi, coating materials of this rod, protected degradation of core part Te from biological condition, and because of this coating material, Bi, Bi-Te nanorod can be used as a computed tomography (CT) contrast reagent for in vivo tumor imaging.

Third, I synthesis Au-Te nanoworm materials has large surface area, excellent gene drug (DNAzyme) loading capacity, and UV-Vis absorbance in broad range of wavelength. This material showed great biocompatibility, and can be used as photodynamic and photothermal therapeutic agent. Au-Te nanoworm can effectively deliver gene drug to the tumor and the material-based gene drug-photothermal-photodynamic combination therapy effectively suppressed the tumor growth.

I believe that these researches prove the potential of nanomaterials to be used as cancer therapy and well serve as a cornerstone for conquering cancer treatments that have not yet been overcome.