Broad spectrum of phenotype and genotype in alpha dystroglycan related muscular dystrophy

Abstract

Background: Alpha dystroglycanopathies are a clinically and genetically heterogeneous group of muscular dystrophies associated with defective glycosylation of alpha dystroglycan (-DG). Eighteen associated genes have been identified and the relative prevalence of genetic subtypes varies among different populations. We aimed to describe the clinical and genetic characteristics of -DG-related muscular dystrophy in a tertiary center in Korea. Materials and Methods: We analyzed the clinical characteristics and mutation profiles of 42 patients with -DG-related muscular dystrophies. A retrospective medical record review was performed to explore genotype–phenotype correlations. Results: Among the 42 patients, muscle–eye–brain disease/Fukuyama congenital muscular dystrophy was the most common phenotype (29/42, 69.0%). Homozygous or compound heterozygous mutations were detected in 36 patients from 33 unrelated families (36/42, 85.7%). Mutations were identified in FKTN (n = 24), POMGNT1 (n = 4), GMPPB (n = 3), FKRP (n = 2), POMT1 (n = 2), and ISPD (n = 1). Compound heterozygous mutations of retrotransposal (RT) insertion and deep-intronic mutations in FKTN were the most common genotypes and were associated with severe phenotypes. Conclusion: This study adds to the clinical and genetic data in alpha dystroglycanopathies in Korean patients. Considering the frequent founder mutations of RT insertion and deep-intronic mutation of FKTN, three-primer PCR for RT insertion and Sanger sequencing of deep-intron (c.647+2084G>T) in FKTN should be considered in the genetic diagnosis of alpha dystroglycanopathies in Korean patients.

알파 디스트로글리칸병증은 알파 디스트로글리칸의 당화 결손으로 인해 발생하는 근이영양증의 한 형태로 다양한 임상 및 유전 양상을 보이는 것으로 알려져 있다. 알파 디스트로글리칸병증과 관련된 18개의 유전자가 최근까지 밝혀졌고 원인 유전자의 구성 분포 및 비율이 민족간에 다양하게 나타나는 것이 특징이다. 본 연구에서는 국내 알파 디스트로글리칸 연관 근이영양증으로 진단받은 환자들의 임상적, 유전적 특징을 분석하고자 한다. 서울대학교 어린이병원에서 알파 디스트로글리칸 연관 근이영양증으로 진단받은 환자 42명의 임상적 특징과 유전변이에 대한 분석을 통해 연구를 진행하였다. 유전형과 임상형의 연관성을 찾기위해 환자들의 근육생검, 혈액 및 영상검사를 포함하여 후향적 의무기록 분석을 시행하였다. 42명의 연구대상 환자에서 근육-눈-뇌병/후쿠야마형 선천성 근이영양증 (29/42, 69.0%)이 가장 흔한 임상형이었다. 동형접합 또는 복합 이형접합 변이가 총 36명 (33가족, 85.7%)에서 확인되었다. 발견된 원인 유전자는 FKTN (24명), POMGNT1 (4명), GMPPB (3명), FKRP (2명), POMT1 (2명), ISPD (1명)이었다. FKTN의 복합 이형접합 변이 (레트로트렌스포존 삽입과 심부 인트론 변이)가 가장 흔한 유전형으로 중증의 임상형과 연관이 있었다. 본 연구를 통해 국내 알파 디스트로글리칸병증 환자들의 임상적, 유전적 다양성을 제시하였다. 특히, 국내 환자에서 확인된 FKTN에서 높은 빈도의 창시자 돌연변이를 고려할 때, 국내 알파 디스트로글리칸 환자의 유전적 진단에 있어 FKTN의 레트로트렌스포존 삽입에 대한 삼-프라이머 중합효소연쇄반응 검사 및 심부 인트론 변이에 대한 생어 염기서열 분석법을 우선적으로 고려해야 한다.