Pharmacokinetics and toxicity evaluation following oral exposure to bisphenol F

Abstract

Bisphenol F(BPF) is a substitute material for bisphenol A and is widely used in household products as a raw material for polycarbonate resin, epoxy resin, and plastic reinforcement. It is known to be mainly used in food containers, thermal paper for receipts, and coatings for water pipes. In some countries, BPF has been detected in drinking water and human urine samples. However, due to the lack of safety evaluation data on BPF, it is difficult to establish appropriate guidelines for the proper use of the substance, and social anxiety is increasing accordingly. This study investigated the use, exposure route and distribution flow of BPF, a household chemical. To determine the no-observed-adverse-effect level (NOAEL) and target organ of BPF after exposure, a single-dose oral toxicity, dose-range finding (28 day oral), repeated dose toxicity (90 day oral), and genotoxicity (reverse mutation, chromosomal abnormality, in vivo micronucleus test) tests were performed. The pharmacokinetic profile was also obtained. The test results are as follows; In the pharmacokinetic study, it was confirmed that single oral exposure to BPF resulted in systemic exposure; In single oral dose toxicity test, the approximate lethal dose was found to be 4,000 mg/kg and confusion and convulsion was shown in the test animals. Through the 28-day repeated oral administration toxicity test, the dose concentration of the 90-day repeated administration toxicity test was determined to be 200, 100, 50, 10, and 2 mg/kg/day for males and 1 mg/kg/day for females. In the results of 90-day repeated oral toxicity test results, there was significant weight loss in the test substance administration group of 200 mg/kg/day for males and 30 mg/kg/day or more for females, and lacteal dilatation in the small intestine in the groups administered with males 10 mg/kg/day or more and 15 mg/kg/day or more for females, a decrease in total cholesterol in the male group administered 50 mg/kg/day or more and 5 mg/kg/day or more female administration group and prothrombin time extension in the male 200 mg/kg/day group and female 15 mg/kg/day or more group were observed. All findings showed reversibility. Considering the possibility of unintentional lifetime exposure to BPF, the NOAEL was calculated as 2 mg/kg/day for males and 1 mg/kg/day for females, and the target organ was the small intestine. Genotoxicity tests confirmed that BPF does not induce genotoxicity. The results of this study can be used as a scientific basis for BPF safety management to promote physical and mental health of the public, and it is expected that it will contribute to the revitalization of related industries by relieving anxiety about household chemicals.

비스페놀 F는 비스페놀 A의 대체물질로 폴리카보네이트 수지, 에폭시 수지, 플라스틱 보강재의 원료로 생활용품에 널리 사용되고 있다. 비스페놀 F는 생활화학물질로서 우리 생활에서 주로 식품용기, 영수증용 감열지, 수도관용 코팅 등에 주로 사용된다. 우리나라를 포함한 일부 국가에서는 비스페놀 F가 식수 및 사람의 소변 샘플에서 검출되고 있다. 하지만 비스페놀 F에 대한 안전성 평가 자료가 부족해 물질의 올바른 사용을 위한 적절한 가이드라인을 마련하기 어렵고 이에 따른 사회적 불안도 높아지고 있다. 본 연구에서는 비스페놀 F의 경구 노출에 따른 약동학적 프로파일을 얻을 수 있었고, 단회투여 독성시험, 28일 반복투여 독성시험 및 90일 경구투여 독성시험을 통한 무독성량 (NOAEL, no-observed-adverse-effect level) 및 표적장기 확인 및 유전독성(미생물복귀돌연변이, 염색체이상, in vivo 소핵시험) 시험을 수행하였다. 약동학 연구에서 비스페놀 F에 대한 단일 경구 노출이 전신 노출을 초래하는 것을 확인하였고, 단회 경구투여독성시험에서 대략적인 치사량은 4,000 mg/kg으로 나타났고 실험동물에서 혼미, 경련 등의 증상이 나타났다. 28일 반복 경구투여 독성시험을 통해 90일 반복 투여 독성시험의 투여농도를 수컷 200, 100, 50, 10, 2 ㎎/㎏/day 및 암컷 60, 30, 15, 5, 1 ㎎/㎏/day로 설정하여 시험하였고, 90일 반복투여 독성시험의 경우, 수컷 200 ㎎/㎏/day 및 암컷 30 ㎎/㎏/day 이상 투여군에서 체중 감소, 수컷 10 ㎎/㎏/day 이상 및 암컷 15 ㎎/㎏/day 이상 투여군에서 소장의 암죽관 확장(lacteal dilatation), 수컷 50 ㎎/㎏/day 이상 및 암컷 5 ㎎/㎏/day 이상 투여군의 총 콜레스테롤 감소와 수컷 200 ㎎/㎏/day 및 암컷 15 ㎎/㎏/day 이상 투여군의 프로트롬빈 시간 연장이 관찰되었고 상기 모든 소견은 가역성을 나타내었다. 비스페놀 F가 비의도적으로 일생 기간동안 노출될 가능성을 고려하여 NOAEL은 수컷 2 ㎎/㎏/day 및 암컷 1 ㎎/㎏/day으로 산출하였으며, 표적 장기는 소장으로 판단하였다. 마지막으로 유전독성을 유발하지 않는 것을 확인하였다. 본 연구의 결과는 비스페놀 F 안전관리의 과학적 근거로 활용되어 국민의 신체적/정신적 건강을 도모할 수 있으며 생활화학물질에 대한 불안감을 해소시켜 관련 산업의 활성화에 기여할 수 있을 것으로 기대한다.