황색포도알균 자연판막 심내막염 발생과 관련된 병독인자 분석

Abstract

서론: 황색포도알균 심내막염은 치료가 어렵고 예후가 나쁜 질환이다. 현재까지 알려진 감염 심내막염의 위험인자는 인공 판막이나 뼈, 관절 부위 감염 등 주로 환자측 인자이거나 지속성 균혈증과 같은 감염 심내막염의 임상 양상 관련 인자이다. 감염 심내막염이 발생할 때 균주측 인자가 관련할 것을 시사하는 결과들이 보고되고 있으나, 아직까지 어떠한 인자가 감염 심내막염 발생에 기여하는지는 알려진 바가 없다. 본 연구에서는 황색포도알균 심내막염 환자의 자료 및 균주를 이용하여 황색포도알균에 의한 자연판막 감염 심내막염 발생에 기여하는 균주측 인자를 알아보고자 하였다.

방법: 본 연구는 2009년부터 2015년 사이에 9개 병원에서 발생한 황색포도알균 균혈증 환자의 임상 자료 및 균주를 이용하였다. 환자의 의무기록 자료는 전자 증례기록지를 통하여 수집하였다. 임상자료를 바탕으로 감염 심내막염이 확인된 환자와 감염 심내막염이 배제된 환자를 짝짓기 하였다. 수집된 균주를 이용하여 네 가지 실험을 시행하였다. 첫째, 주요 병독인자 유전자 보유에 대한 다중 중합효소연쇄반응, 둘째, 세포외 물질 부착정도를 평가하기 위한 fibrinogen 및 fibronectin 부착 비율 평가, 셋째, 인간제대정맥내피세포 (HUVEC)부착 및 침투 정도 평가, 넷째, fibronectin binding protein A 유전자의 단일 염기 다형태 (single nucleotide polymorphism) 평가를 위한 염기서열 분석을 시행하였다. 또한, 연구에 포함된 균주가 군집을 형성하지 않았는지 평가하기 위해 MLST 및 spa typing을 이용해 군집 여부를 평가하였다. 분석 결과 얻은 변수들을 이용하여 주성분 분석 및 로지스틱 회귀분석을 통해 감염 심내막염과 관련이 있는 변수를 산출하였다.

결과: 총 2384건의 황색포도알균 균혈증 중에서 감염 심내막염이 동반된 경우는 92건, 감염 심내막염이 배제된 경우는 234건 이었다. 이중에서 짝짓기를 통해 각각 37건씩의 증례를 추출하여 이 증례의 분리주로 실험하였다. Fibronectin binding protein A을 보유한 경우는 감염 심내막염 환자군에서 91.9%, 대조군에서 100% 였으며 (p=0.240), fibronectin binding protein B는 각각 10.8%, 13.5%로 양 군 사이에 차이를 보이지 않았다 (p=1.000). 그 외의 부착인자 및 초항원 관련 병독인자 유전자의 분포 역시 양 군 사이에 큰 차이를 보이지 않았다. Fibrinogen에 대한 부착 비율은 감염심내막염 환자군 균주에서 2.39, 대조군 균주에서 2.25로 양 군 사이에 통계적 차이가 없었으나 (p=0.333) fibronectin에 대한 부착은 감염 심내막염 환자군에서 2.88, 대조군에서 2.34 로 감염 심내막염 군에서 유의하게 높았다 (p=0.014). HUVEC 침투 정도는 양 군 간의 차이가 없었으나 (7.0 vs 6.8, p=0.665), HUVEC 침투 정도와 fibronectin 부착 간의 관계는 환자군에서만 양의 상관 관계를 보였다 (p<0.001). 병독인자를 이용한 주성분 분석으로 주요 병독인자 조합을 산출한 후 여기서 도출된 성분점수를 이용하여 시행한 다변량 분석에서 fibronectin 부착 및 fnbpA, sdrC에 해당하는 성분이 유의하게 감염 심내막염 발생과 관계가 있었다. FnbpA의 단일 염기 다형태에 따른 차이를 확인하였을 때, 주요 단일 염기 다형태인 E652D (2.9% vs 2.7%, p=1.000), H782Q (65.6% vs 60.6%, p=0.675), K786N (65.6% vs 72.7%, p=0.535), H818Q (46.9% vs 42.4%, p=0.718), T826N (50.0% vs 42.4%, p=0.540) 등의 분포에서 양 군의 차이가 없었다. MLST 분석 및 spa typing 을 시행하였을 때 연구에 포함된 분리주 사이에 군집 형성을 이루는 균주는 없었다. 가장 흔한 clonal complex는 메티실린 감수성 황색포도알균에서는 CC8 (8건, 20%), CC188 (8건, 20%), 메티실린 내성 황색포도알균에서는 CC5 (18건, 52.9%) 였다. 특정 clonal complex에서 감염 심내막염이 많이 발생하지는 않았다.

결론: 황색포도알균 심내막염 발생에서 fibronectin이 주된 역할을 한다. 다만, fibronectin 부착과 관련한 병독인자의 유무 보다는 fibronectin binding protein의 기능적 차이가 감염 심내막염 발생에 관여한다.