Types of antigen presentation pathways determine the dominance of CD8 T-cell response for minor histocompatibility antigens after allogenic skin transplantation

Abstract

국문 초록 부조직적합항원의 면역원성은 주조직적합성복합체 제시 펩타이드의 다양성에 의해 결정된다. 주조직적합항원이 일치하는 공여자와 수혜자의 이식에서 주조직적합성복합체 제시 펩타이드의 차이는 T세포의 활성을 유도하여 이식실패의 요인이라고 생각되고 있다. 다양한 B6 anti-BALB.B와 같은 부조직적합항원 불일치 조건에서 T세포의 반응은 면역우성 현상에 의해 몇 종류의 항원에 집중되어 발생한다. H60와 H4는 B6 anti BALB.B 이식 조건에서 우성을 가지는 부조직접합항원 이라고 알려져 왔다. 본 연구에서는, 주조직적합항원 일치 피부이식 실험에서, 다양한 세포에서 발현되는 항원 혹은 조혈세포에서만 발현되는 항원 특이적인 CD8 T세포 반응을 이해 하고자 하였다. H60 (조혈세포 제한적 발현) 와 H4 (다양한 세포에서 발현)에 대한 CD8 T세포의 반응을 유세포분석을 통해 장기적으로 관찰하였고, 이를 통하여 H60 특이적인 CD8 T세포의 빈도가 H4 특이적인 CD8 T세포보다 먼저 증가 하는 것을 확인했다. H4 특이적인 CD8 T세포 반응은 H60 특이적인 CD8 T세포의 반응보다 우성을 보이지만, H60 특이적인 memory CD8 T세포를 형성 하게 되면 H4 특이적인 CD8 T세포의 증가를 감소시키고, 이식 조직의 거부 반응이 빠르게 진행되었다. H60 특이적인 CD8 T세포가 공여자의 항원제시세포를 통하여 직접적인 항원 제시 방법으로 면역반응이 발생하면 H4 특이적인 CD8 T세포반응에 비하여 면역우성을 가지며, 수혜자의 항원제시세포를 통한 간접적인 제시 방법으로 면역 반응이 발생할 때에는 H4 특이적인 반응이 면역 우성을 가진다. 종합적으로, 이전 연구들의 개념과는 반대로, H4 특이적인 CD8 T세포 반응뿐 아니라 H60 특이적인 반응도 조직거부 반응에 중요하다. 또한, 면역원성의 변화는 T세포에 어떤 항원제시세포가 항원을 제시 하는가에 달려 있다고 할 수 있다.

Immunogenicity of minor histocompatibility antigens (minor H Ags) relies on the polymorphism at the MHC-presenting peptides. Disparities at the MHC-presenting peptide between MHC-matched donor and recipient induce T cell response and are considered to be risk factor leading to failure of the transplantation. Under multiple antigen-disparity condition, such as B6 anti-BALB.B setting, T cell responses are focused on a few antigens, due to immunodominance phenomenon. H60 and H4 have been known to be dominant minor H antigens in the B6 anti-BALB transplantation circumstance. In this study, We aimed to understand contribution of CD8 T-cell responses specific for antigens, which are ubiquitously expressed and those expressed restrictedly to hematopoietic cells, to the allo-responses after MHC-matched skin transplantation. We tracked longitudinally CD8 T-cell responses for H60 (with hematopoietic restricted expression) and H4 (with ubiquitous expression) via flow cytometry, and found that frequencies of CD8 T-cells specific for H60 increased ahead of those for H4. Even though H4-specific CD8 T-cell response was dominant over H60-specific CD8 T-cell response, preformed memory CD8 T-cells specific for H60 reduced the expansion of H4-specific CD8 T-cells, expediting the graft-rejection. H60-specific CD8 T-cell response was dominant over H4-specific CD8 T-cell response when host allo-response was induced via direct antigen presentation through donor APCs (early phase of graft rejection), while H4-specific response was dominant when allo-response was induced via indirect presentation by host APC. Altogether, it was found that H60- as well as H4-specific CD8 T-cell responses contributed to allo-graft rejection, on the contrary to previous study. And, changes in the hierarchy of immunodominance depend on origin of APCs presenting antigens to T cells.