FXR에 의한 소포체 스트레스 유도성 inflammasome 활성 억제

Abstract

만성 또는 복구되지 않은 소포체 스트레스는 세포 사멸을 유도하여 여러 간 질환의 원인이 되며, 이는 세포 위험 신호를 감지하는 다중 단백질 집합체인 inflammasome 을 활성화할 가능성이 있다. 그러나 간세포의 소포체 스트레스에 의한 inflammasome 활성 여부는 연구되지 않았으며, 이를 제어하는 상위 신호조절 연구는 미흡하다. Farnesoid X receptor (FXR)은 간세포의 생리 항상성을 조절하는 핵수용체이다. 아직까지 소포체 스트레스 및 inflammasome 에 미치는 FXR 의 영향에 대해 알려진 바는 없으므로 본 연구에서는 소포체 스트레스에 의한 inflammasome 활성 유도 과정에서 FXR 의 억제 효능 및 분자 기전을 규명하고자 하였다. 간세포에 소포체 스트레스 유도제를 처치할 경우, inflammasome 활성화 지표인 NLR family, pyrin domain containing 3 (NLRP3), interleukin (IL)-1β, caspase-1 의 발현이 증가하였고, 세포 외로 분비되는 IL-1β 의 양도 증가하였다. 또한, 소포체 스트레스를 유도 할 때 FXR 발현이 감소하였고, siRNA 를 통한 FXR knockdown에서 thioredoxin-interacting protein (TXNIP) 및 inflammasome 구성 단백질 양이 증가하였다. 인체 GEO 데이터베이스 분석에 따르면, 급성 간부전 환자의 간조직에서 TXNIP 와 NLRP3 의 발현 증가는 양의 상관관계에 있고, FXR 의 발현은 감소되어 있다. FXR 발현은 TXNIP 및 NLRP3 발현과 음의 상관관계를 보였다. 소포체 스트레스에 의한 TXNIP 및 inflammasome 의 발현 증가는 FXR 활성화제인 GW4064 처치에 의해 억제되었다. 또한, FXR knockout 동물모델의 간조직에서 FXR 의 결손에 의하여 소포체 스트레스 조절 신호 인자 중 CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein (CHOP)의 발현 증가를 발견하였다. 간세포주 및 손상된 동물의 간조직에서 FXR 의 감소는 CHOP 의 발현을 증가시켰으며, 이는 FXR 활성화로 억제되었다. 결론적으로, 본 연구에서는 간세포의 소포체 스트레스가 FXR 을 억제하고, 이는 TXNIP 를 유도함으로써 inflammasome 을 활성화하며, 또한 FXR 억제는 CHOP 을 유도하는 것을 증명하였다. 이러한 간세포의 염증 및 세포 사멸은 FXR 의 활성화로 억제할 수 있음을 시사한다.