간 섬유화 신규 타겟: Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2 (TREM2)

Abstract

간 섬유화는 표준화된 치료법이 간 이식을 제외하고는 전무한 상황으로 치료제 개발 및 새로운 타겟 발굴이 절실한 실정이다. 간 섬유화에서 triggering receptor expressed on myeloid cells 2(TREM2)의 역할에 대해 지금까지 알려진 바는 거의 없다. 본 논문에서는 인간 및 마우스 간 섬유화 조직에서 TREM2의 발현 증가에 착안하여 연구를 진행한 결과, TREM2 과발현이 간 섬유화 발병을 억제하는 인자임을 밝혔다. 간 조직 형광염색 결과, 섬유화 조직 주변 대식세포 내에 TREM2가 발현되어 있음을 확인하였다. 대식세포의 표현형 전환(macrophage phenotype switching)은 여러 질병에서 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 대식세포 표현형과 간 내 TREM2 유도의 관련성을 규명하기 위하여 M1유형 대식세포 유도 인자로 알려진 lipopolysaccharide(LPS)와 interferon gamma(IFN-γ)를 마우스 대식세포주(Raw264.7)에 처리하였을 때, M1 유형 대식세포 표현형인 iNOS의 유도는 관찰되었으나 TREM2의 유도는 관찰되지 않았다. 또한 M2a 유형 대식세포 유도 인자인 interleukin-4(IL-4)를 처리하면 표현형인 arginase-1의 발현은 관찰되었지만 TREM2 발현에는 유의미한 변화가 없었다. 흥미롭게도 M2c 유형 대식세포 유도 인자 및 간 섬유화 인자로 알려진 transforming growth factor-β1(TGFβ1)이 특이적으로 대식세포 내 TREM2 발현을 증가시킴을 확인하였다. 이는 wild type 마우스로부터 일차 배양 골수 유래 대식세포를 분리하여 TGFβ1을 처리한 결과에서도 확인하였다. 섬유화 간에서 증가한 TREM2 역할을 규명하기 위하여 TREM2 과발현(TREM2-TG) 마우스와 TREM2 결핍(TREM2-KO) 마우스에 사염화탄소(CCl4) 투여 모델을 설계하였다. TREM2-TG 마우스 군은 wild type 마우스 군에 비하여 CCl4에 의하여 유도되는 간 섬유화가 약하게 진행되었다. 반면 TREM2-KO 마우스 군에서 wild type 마우스 군에 비해 CCl4에 의해 유도되는 간 섬유화가 현저히 악화되는 것을 확인하였다. 한편 TREM2 과발현 시킨 마우스 대식세포(TREM2-Raw264.7)에서 대조 세포(mock-Raw264.7)에 비하여 TGFβ1에 의해 발현되는 대표적인 항염증 및 항섬유화 사이토카인 interleukin-10(IL-10)의 mRNA 발현이 현저히 높게 나타났다. 이는 TGFβ1에 의해 보상적으로 유도되는 TREM2가 IL-10 유도를 매개할 가능성을 시사한다. 또한 TREM2-Raw264.7에서 profibrotic chemokine의 일종인 monocyte chemotactic protein-1(MCP-1)의 mRNA 발현이 대조세포에 비하여 감소되어있음을 확인하였다. 상기 연구결과들로 본 논문은 TREM2가 간 섬유화 예방 및 치료를 위한 신규 타겟으로 작용함을 제시한다.