헤테로 방향족 고리를 포함한 새로운 S1P 구조적 길항제 합성 및 설계

Abstract

스핑고신-1-인산 (S1P)은 스핑고신이 스핑고신 키나제 1/2에 의하여 인산화 되어 활성형태가 되는 스핑고리피드 대사체이다. 인산화된 스핑고신은 5개의 G단백질 결합 수용체 (S1P1-S1P5)을 활성화한다. S1P는 여러 가지 생체 신호 체계에서 중추적인 역할을 하며, 암, 알츠하이머 질병, 겸상 적혈구병 등과 관련이 있어 난치병 치료에 실마리를 제시해 줄 것으로 기대되는 표적이다.

다발성경화증 치료제로 FDA 승인된 약물인 FTY720 (Fingolimod)은 유일한 S1P 조절 약물이지만 5개의 G단백질 결합 수용체 중 치료활성을 보이는 S1P1 뿐 아니라 S1P3에도 작용 하는 선택성 결함 때문에 서맥, 고혈압 등의 부작용을 보였다.

따라서 본 논문에서는 FTY720의 핵심 구조라고 생각되는 방향족 고리를 새롭게 변형하는 디자인 방법과, 구조적 다양성을 지니고 선택적으로 S1P 결합 수용체와 결합하는 화합물들 합성에 관하여 서술하고자 한다. 다양한 출발물질로부터 시작하여 heteroaromatic ring 부분을 변형하였으며, 이러한 유도체들은 wittig 반응을 통해 높은 수율을 가지는 FTY720 머리부분과 연결된 internal alkene intermediates를 합성하였다. 결론적으로 S1P subtype 별 수용체에 선택적으로 작용하는 7가지 유도체들을 설계 및 합성하였다.