Thalidomide and dexamethasone maintenance after autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma patients: A prospective multi-center study in Asia

Abstract

Clinical outcome of multiple myeloma has been improved with maintenance therapy. Thalidomide is the first immunomodulatory drug to be studied as maintenance therapy and has widely been used in Korea in spite of the concerns about uncertain survival benefit and considerable side effects. Currently, next-generation immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors are actively investigated as promising maintenance treatment. However, in real clinical practice, it is often difficult to use these new drugs because of medical expense or drug accessibility. In such a situation, thalidomide is still considered to be an applicable alternative. From this point of view, this study is an open-label, multicenter, prospective phase II study to investigate the efficacy and toxicity of thalidomide maintenance in Korean patients who were newly diagnosed with multiple myeloma. Patients who underwent induction treatment followed by autologous stem cell transplantation were enrolled in this study. Treatment was planned for a total of 12 cycles, but terminated in case of disease progression or unacceptable toxicity. Each cycle was scheduled for 28 days, with 28 days of thalidomide at a dose of 100 mg and 4 days of dexamethasone at a dose of 40 mg. The primary endpoint of this study was event-free survival (EFS) at 1 year, which was defined as the time from randomization to disease relapse, progression, serious side effects or death of any cause. Key secondary endpoints included progression free survival (PFS), overall survival (OS) and toxicity profile. From July 2013 to November 2015, a total of 43 patients from 7 medical centers were consecutively enrolled. Median follow-up duration of study participants was 17.3 months (range, 1.1 – 32.2 months). Only 28 patients (65.1%) completed all 12 cycles of maintenance treatment, and median duration of treatment was 5.6 months (Interquartile range [IQR], 2.9 – 6.9 months) in patients who experienced early termination of the study. EFS at 1 year was 65.1% (95% confidence interval [CI], 48.9 – 77.3). PFS and OS at 1 year was 85.6% (95% CI, 70.7 – 93.3) and 90.4% (95% CI, 96.3 – 76.3), respectively. Of those who failed to achieve a complete response after autologous stem cell transplantation, 4 patients with partial response and 3 patients with very good partial response attained complete response during maintenance treatment. In univariate analysis of EFS, there were no clinical factors that were significantly associated with EFS. However, in univariate analysis for PFS, patients with previous thalidomide exposure benefitted with thalidomide maintenance (Hazard ratio [HR] 0.32

95% CI, 0.11 – 0.95

p = 0.041). In terms of side effects, 39 patients (90.7%) experienced adverse events of any grade, and 14 patients (32.6%) experienced grade 3 or 4 adverse events. Peripheral neuropathy, which is a well-described side effect of thalidomide, occurred in 20 patients (46.5%) during the total study period. Thalidomide dose was modified in case of peripheral neuropathy, but it was still most common side effect that caused early termination of treatment. To summarize, thalidomide showed comparable efficacy with previously reported Western studies. But a considerable proportion of patients experienced adverse events which caused treatment cessation. In conclusion, if there is a limitation in maintenance with other novel agents, thalidomide can be a reasonable strategy although side effects draw concern.

다발골수종의 치료 성적은 유지요법의 발전과 함께 향상되어 왔다. 비록 탈리도마이드는 부작용이 드물지 않으며 전체 생존율에 대한 연구 결과가 일관되지 않다는 제한점이 있기는 하지만 탈리도마이드는 면역조절제 중 가장 먼저 유지요법으로써 연구되었던 약제이며 한국에서 흔하게 사용되어 온 약제이다. 현재는 차세대 면역조절제와 단백체저하제가 새로운 유지요법으로 활발하게 연구되고 있기는 하지만, 실제 진료 현장에서는 비용 및 약제 접근성의 측면에서 이러한 새로운 약제의 사용이 제한적인 경우가 드물지 않으며 이러한 경우 탈리도마이드는 여전히 사용 가능한 선택지이다. 본 연구는 다발골수종으로 처음 진단되어 유도요법과 자가조혈모세포이식을 시행한 한국 환자들에서 탈리도마이드 유지요법의 효용성과 부작용에 대하여 확인하고자 하는 공개, 다기관 전향적 2상 연구이다. 본 연구에 등록된 환자들은 유도요법 및 자가조혈모세포이식 후 총 12주기 동안 탈리도마이드와 덱사메타손을 병합하여 투약 받았다. 각 주기는 28일로 구성되었으며 1주기의 치료 당 탈리도마이드는 100 mg을 28일 동안, 덱사메타손은 40 mg을 4일 동안 투약하였다. 연구의 일차 목적은 시험약 투약 시작 후 1년 시점의 무사건 생존율이었으며, 이는 질병의 재발, 진행, 심각한 독성으로 인한 치료 중단 혹은 원인과 관계없이 사망하는 경우로 정의하였다. 이외에도 무진행 생존율, 전체 생존율 및 안전성에 대하여도 조사하였다. 2013년 7월부터 2015년 11월까지 한국의 7개 의료 기관에서 총 43명의 환자가 등록되었다. 전체 환자의 중앙 추적 관찰 기간은 17.3개월 (범위, 1.1 – 32.2)이었다. 이 중 33명 (76.7%)의 환자만이 계획한 12주기의 유도요법을 모두 완료하였으며, 치료를 도중에 중단한 환자에서 치료 유지 기간의 중앙값은 5.6개월 (사분위범위, 2.9 – 6.9)이었다. 전체 환자에서 1년 무사건 생존율은 65.1% (95% 신뢰구간, 48.9 – 77.3) 이었으며 1년 무진행 생존율은 85.6% (95% 신뢰구간, 70.7 – 93.3), 1년 전체 생존율은 90.4% (95% 신뢰구간, 96.3 – 76.3)이었다. 자가조혈모세포이식 후 완전반응을 얻지 못했던 환자들 중, 4명의 부분반응 환자와 3명의 우수부분반응 환자가 유도요법을 받으면서 완전반응을 획득하였다. 무사건 생존율에 대한 단변량 분석에서는 생존율에 유의하게 영향을 주는 임상적 요소를 확인하지 못하였으나, 무진행 생존율에 대한 단변량 분석에서는 유도요법에서부터 탈리도마이드가 포함된 요법을 투약 받은 환자군이 우월함을 확인하였다 (위험도, 0.32

95% 신뢰구간, 0.11 - 0.95

p = 0.041). 다만, 전체 환자 중 39명이 (90.7%) 유지요법 중 부작용을 경험하였고, 3단계 이상의 독성을 경험한 환자는 14명 (32.6%)이었다. 탈리도마이드의 가장 흔한 부작용 중의 하나로 알려진 말초신경병증은 20명 (46.5%)의 환자에서 발생하였으며, 말초신경병증이 발생한 경우 탈리도마이드의 용량을 조절하기는 하였으나 여전히 약제 중단을 야기하는 부작용 중 가장 흔한 원인으로 작용하였다. 요약하자면 한국 환자에서 탈리도마이드 유지요법에 대하여 연구한 본 연구에서 탈리도마이드유지요법은 기존의 보고와 비슷한 정도의 효용성을 보였으나, 상당한 수의 환자가 약제 관련 부작용을 경험하였으며 이는 유지요법을 중단하게 하는 주된 요인이 되었다. 결론적으로, 레날리도마이드와 같은 새로운 약제를 사용하기 어려운 상황에서, 탈리도마이드 유지요법은 고려해 볼 수 있는 효과적인 치료 중 하나이지만, 치료 중 말초신경병증과 같은 약제 부작용에 각별히 유의하여야 한다.