Formulation of film-coated tablets bioequivalent to soft gelatin capsules: Case studies on dutasteride and choline alfoscerate

Abstract

국문초록

본 연구에서는 상업적으로 생산되고 있는 연질캡슐제제와 동등수준의 정제 제형을 개발하기 위해 서로 다른 물성을 보이는 2종의 주성분을 대상으로 하여 제제화전략을 수립하였고 in vivo에서의 생체동등성을 확인하였다. 일반적으로 연질캡슐의 경우 고온에서 젤라틴 피막의 성상 변화가 일어나거나 장기간 보관시 내부에 용해되어 있던 약물이 젤라틴 피막으로 이행되는 경우가 있다. 고온 및 외부 충격에 의한 젤라틴피막의 물리적 강도의 약화는 피막의 손상으로 이루어져 내부에 봉입되어 있는 약물이 누출되는 문제점이 있다. 약물의 용해도 이슈로 인해 연질캡슐제로 개발된 두타스테라이드와 약물의 수분안정성 이유로 연질캡슐제로 시판된 콜린알포세레이트, 두 약물에 대해 각각 가용화연구와 인습방지연구를 진행하여 연질캡슐과 동등수준의 품질기준을 만족하는 필름코팅정을 제조하였다. 각 정제는 대조약인 연질캡슐제 대비 동등한 in vitro 용출패턴을 나타냄을 확인하였다. BCS class II약물인 두타스테라이드의 경우 감마사이클로덱스트린과의 포접연구 및 적절한 용해보조제를 선택함으로써 원하는 용출패턴을 얻을 수 있었다. BCS class III 약물인 콜린알포세레이트의 경우 주성분의 함습을 방지하기 위해 노이실린(메타규산알루민산 마그네슘)을 과립내외에 적절한 비율로 첨가함으로써 타정장애 없이 안정한 필름코팅정을 제조할 수 있었다. 두타스테라이드정은 대조약인 아보다트연질캡슐보다 작은 크기로 개발되어 노인 환자의 복약편의성을 증진시킬 수 있을 것으로 예상되었으며 연질캡슐과 달리 주성분이 고형상태로 제형화되었기 때문에 연질캡슐과는 달리 약물 누출에 따른 안전성 이슈를 해결할 것으로 기대된다. 두타스테라이드정은 비글견을 이용한 약물동태시험을 통해 연질캡슐과 in vivo에서의 동등성을 확인하였다. 콜린알포세레이트정은 가속조건에서 3개월간 안정함을 확인하였으며 건강한 성인남자를 대상으로한 생체동등성 평가에서 연질캡슐과의 동등성을 입증하였다.

Formulation study of dutasteride (BCS class II) and choline alfoscerate (BCS class III) was conducted to develop film-coated tablets which are bioequivalent to commercially available gelatin capsules. Due to the solubility issue, commercial soft capsule (Avodart®) was dissolved it in oil phase. In the case of choline alfoscerate, it was very hygroscopic and was expected to cause diverse tablet processing problems. It was launched as the name of Gliatilin® soft capsule in which choline alfoscerate was dissolved in glycerin. Generally, the physical strength of gelatin shell is known to be weaken in high temperature or can be damaged by external impact such as high pressure. Drug contained in soft capsule might leak out of the gelatin shell. To overcome the disadvantage of soft capsule, film-coated tablets were developed for dutasteride and choline alfoscerate. Cyclodextrin complexation technology was applied to enhance the solubility of dutasteride. The appropriate solubilizing agents were subsidiarily selected to increase the solubility. In vitro dissolution pattern for tablet preparation containing dutasteride-cyclodextin complex was shown to be similar to the soft capsules. AUC value was comparable to Avodart® in the in vivo pharmacokinetic study in beagle dogs. The hygroscopicity of choline alfoscerate could be controlled by the addition of Neusilin (magnesium aluminometasilicate) in tablet preparations. The amount and adding process of Neusilin to tablet were examined to confirm the physical stability and rapid disintegration of tablet. Choline alfoscerate film-coated tablet with optimized formulation of Neusilin was proved to be stable for 3 months under the accelerated condition. In vivo pharmacokinetic study in healthy Korean male volunteers was performed for choline alfoscerate tablet. The mean plasma concentration profile of choline was corrected by subtracting the endogenous choline level. The bioequivalence between the test tablet and the reference soft capsule of choline alfoscerate was confirmed. These results suggested that each tablet formulations of dutasteride and choline alfoscerate might be substituted for the soft capsule.