SREBP1c에 의한 G6PD 전사 조절 연구

Abstract

Insulin controls metabolic homeostasis through several anabolic processes including lipogenesis and glycogen synthesis. In previous reports, insulin increases the expression of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), which is a rate-limiting enzyme for pentose phosphate pathway (PPP). However, the transcriptional mechanism and the physiological meaning of G6PD induction are largely unknown. In this study, I observed that insulin-mediated induction of G6PD is regulated by basic helix-loop-helix-leucine zipper transcription factor, sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP1c) in primary hepatocytes. Furthermore, I revealed that a certain region (from +198bp to +385bp) responsible for SREBP1c-dependent transcriptional activation of G6PD. It is of note that SREBP1c-mediated accumulation of intracellular triglyceride would be partially dependent on the expression of G6PD. Taken together, I proposed a transcriptional mechanism for insulin-mediated G6PD expression and this mechanism would be involved in triglyceride synthesis in hepatocytes.

인슐린은 지방산 생합성과 글리코겐 합성 등 다양한 동화작용 조절을 통해 신진 대사의 항상성을 유지시키는 중요한 호르몬이다. 선행 연구에 따르면, 인슐린이 5탄당 인산경로 (pentose phosphate pathway)의 율속효소 (rate-limiting enzyme)인 glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)의 발현을 증가시킨다고 알려져있다. 그러나 지금까지 G6PD의 발현을 유도하는 전사 조절 기작과 이로 인해 유발되는 생리학적 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 본 연구에서는 염기성 나선-고리-나선-류신 지퍼 (basic helix-loop-helix-leucine zipper) 전사 인자인 sterol regulatory element-binding proteins 1c (SREBP1c)에 의해 간에서 인슐린-의존적 G6PD 발현이 조절됨을 확인하였다. 이 과정에서 G6PD 유전자의 특정한 영역 (+198 염기쌍에서 +385 염기쌍까지)이 SREBP1c에 의한 전사 활성에 필요함을 밝혔다. 또한 흥미롭게도 SREBP1c에 의해 유발되는 세포 내 중성지방 축적 과정이 G6PD 발현에 일정 수준의 의존성을 나타냄을 관찰하였다. 결론적으로, 본 연구는 인슐린에 의해 유발되는 G6PD 발현의 전사 조절 기작에 대한 모델과 이러한 기작이 간에서 이뤄지는 중성지방 합성에 관여할 것이라는 생리학적 역할 모델을 제안하였다.