랫트에서 BCRP, MRP2와 P-gp에 의한 Gemifloxacin의 흡수저해

Abstract

Gemifloxacin은 4세대 Quinolone 항생제로, 폐렴과 만성기관지염을 치료하는데 사용되고 있다. Gemifloxacin의 임상에서의 생체이용률은 70%로 보고되었는데 이 수치는 약물이 물에 잘 녹으며 빠르게 흡수되고 대사를 적게 받는다는 약물의 물성으로부터 예상한 값보다 낮은 수치이며, 이와 같은 낮은 생체이용률의 원인은 아직까지 알려지지 않았다. Rat을 이용한 선행연구에서 정맥주사한 약물의 33%가 변으로 배설되고 12%가 담즙으로 배설되었고, 이러한 보고는 약물이 소장에서 secretion (efflux transport)이 존재한다는 사실을 강하게 시사한다. 또한 Caco-2 cell을 이용한 실험실내의 선행연구를 통해 배출방향으로의 apparent permeability (Papp)는 흡수방향보다 1.8배 정도 큰 값이었다. 배출방향으로의 수송만이 농도의존적이고 포화되는 현상을 관찰 할 수 있었고, 약물의 배출과 이 과정에 efflux transporter가 관여하고 있음을 유추해 볼 수 있었다. MDCKII cell wild type 및 P-gp, MRP2, BCRP가 과발현된 cell을 이용하여 gemifloxacin 수송을 조사한 선행연구 결과, 약물이 P-gp, MRP2, BCRP에 기질인 것으로 확인되었다. 따라서 이번 연구의 목적은 rat에서 gemifloxacin의 생체이용률을 구하고, 생체이용률 저하에 efflux transporter의 기여도를 알아보는 것이다. Gemifloxacin의 소장에서의 흡수에서 P-gp, MRP2와 BCRP의 관여를 알아보고자 in vivo 실험계로 rat 모델에서의 pharmacokinetic study를 수행하였다. Efflux transporter inhibitor를 전처리 하지 않은 경우와 비교하여 inhibitor를 전처리 한 후 gemifloxacin을 투여하였을 때 상승한 혈중약물 농도를 통해, 약물의 생체이용률을 제한하는 efflux transporter의 기여도를 조사하였다. Inhibitor에 따라서 혈중약물농도 상승도가 상이했다. P-gp substrate인 verapamil 전처리에 의해 약물의 경구 AUC(0–∞)가 유의적으로 변하지 않았지만, BCRP inhibitor로서 Ko143과 MRP2 inhibitor로서 MK-571을 처리하였을 때 gemifloxacin의 경구 AUC(0–∞)가 각각 4배, 2배 증가하였다. 이 결과를 통해서, BCRP가 rat 소장에서의 약물의 efflux에 가장 큰 기여를 한 것을 알 수 있었다. 결론적으로, 이상의 연구를 통해서 gemifloxacin이 BCRP, MRP2, P-gp의 기질임 밝혔고, rat 실험모델에서 경구투여된 gemifloxacin의 흡수저해는 주로 BCRP에 의해서 나타남을 알 수 있었다. 유사하게, gemifloxacin은 인체 내에서 대사를 적게 받으므로 대사로 인한 초회통과효과보다는 장관에서의 efflux가 gemifloxacin의 사람에서 생체이용률 (70%)을 제한하는 요소로 작용 할 것이다. 앞에서의 실험결과와 사람 소장에서의 efflux transporter의 발현 정도를 함께 고려해볼 때, 인체에 gemifloxacin을 투여할 때에 이러한 efflux transporter의 기질이 되는 물질을 함께 투여하게 된다면 gemifloxacin과의 상호작용이 일어날 가능성이 있으므로 주의가 요구된다.