유전자의 네트워크 정보에 기반한 마이크로어레이 데이터의 Meta분석

Abstract

유전독성에 따른 약물 분류가 임상적으로 중요해지면서 주요 연구방법으로 만성투여를 통한 동물실험이 많이 이용되어져 왔다. 동물실험은 시간이 오래 걸리고 비용이 많이 드나 상대적으로 감도, 특이성 면에서는 제한된 단점을 가지고 있다. 이러한 단점을 보완하기 위한 유전자 마이크로어레이는 유전자 차원에서 변화를 보는 것으로 단시간에 유전자 발현에 대한 많은 정보를 얻을 수 있고 이 정보는 알맞은 통계처리를 거쳐 생물학적인 의미로까지 이어질 수 있으므로 동물실험을 보완하는 기술로 대두되고 있다. 이 연구에서는 유전독성 발암물질을 실험한 마이크로어레이 데이터를 open database에서 받아 분석함으로써 유전독성 발암물질의 유전자 발현 특징을 밝히고 나아가 이 유전자 발현이 어떤 생물학적 경로를 거치는지 연구하였다. 또한, 출처가 다른 마이크로어레이 데이터를 분석하는 Meta분석 방법에 유전자간의 상호작용 정보가 고려된 알고리즘을 도입함으로써 기존의 Meta분석으로는 검색하지 못한 마커를 찾았고 그에 따른 pathway 분석을 실시하였다. 유전독성 발암물질 9종을 처리한 마이크로어레이 데이터를 open database에서 얻어 분석한 결과, 유전독성 발암물질을 Rat과 Mouse의 간에 투여 시 유전자 p21, cyclin G, H3, H4가 발현이 증가되고 이러한 유전자 발현은 p53 signaling pathway, Systemic lupus erythematosus의 활성화로 이어짐을 알 수 있었다. 여기서 p53와 p21은 유전독성에 의한 발암기전에 관여된다고 알려진 유전자이며 p53 pathway는 유전독성으로 인한 DNA repair와 apoptosis에 관여한다고 알려진 pathway이다. 기존에 유전독성 marker로 알려져 있지 않은 H3, H4는 DNA를 구성하는 histone 합성에 관여하는 유전자로 알려져 있으며 여기서는 유전독성에 의한 DNA 손상을 복구하기위해 발현되었을 것으로 보고 유전독성 발암물질 투여 시 p53, p21외에 H3을 또 다른 마커로서의 가능성을 이 연구에서 제기할 수 있었다. 본 연구의 결과를 통해 출처가 다른 마이크로어레이 데이터 분석에서 네트워크 정보가 고려된 알고리즘을 제시 할 수 있었으며 알려진 유전독성 발암물질의 마커를 네트워크와 연결시킴으로 유전자의 상호작용에 의한 메커니즘을 밝혀낼 수 있었다. 유전자의 네트워크 정보가 고려된 Meta분석 및 pathway 분석은 앞으로 마이크로어레이 데이터의 분석에 새로운 가능성을 줄 것으로 기대된다.

Classification of the toxic compounds is rising for human safety and bioassay have been used widely for this. But bioassay have shown limited sensitivity, time-consuming and expensive. Microarray which is the application of gene expression profiling, provides novel approach to address this problem and the gene signature leads to deeper mechanistic insight. This technology enables us to investigate thousands of genes simultaneously and obtain biomarkers to predict the properties of toxicity. In this study, we tried to identify the mechanisms of genotoxic carcinogens by using gene expression profiling. Also, we suggest the effective meta-analysis to integrate microarray data from different studies and found potential biomarkers and pathways which existing meta-analysis could not search. The results show that p21, cyclin G, H3, H4 were up-regulated by genotoxic carcinogens and we found that these genes activated p53 signaling pathway and Systemic lupus erythematosus in rat and mouse. p53 and p21 have been reported to be related to genotoxic carcinogenesis and p53 signaling pathway also have been reported to be involved in DNA repair and apoptosis caused by genotoxic carcinogens. Histone H3 and H4 which predominated in Systemic lupus erythematosus have been reported to be newly synthesized during nucleosome assembly after DNA replication and repair. Hence, our results imply that H3, H4 can be candidates of biomarkers which discriminate genotoxic carcinogens. In this study, we improved exiting meta-analysis and identified the interactions between genes which were involved in genotoxic carcinogenesis by connecting the network relationships. Therefore, this meta-analysis based on network information would enable us to access new potentiality of microarray.