Factors associated with the metabolic syndrome in patients with schizophrenia and bipolar disorder

Abstract

Metabolic syndrome (MetS) is a major issue in treating patients with schizophrenia and bipolar disorder with antipsychotics, especially the second generation antipsychotics (SGA). This study aimed to evaluate the cross-sectional prevalence, longitudinal change of MetS, and the association of SNPs which are related to MetS in patients with schizophrenia and bipolar disorder. To compare the prevalence of MetS with general population, the indirect standardized prevalence ratio (ISPR) using data from the 4th Korean National Health and Nutrition Examination Survey (KNHNES, 2007) was applied. Also, continuous MetS risk score (cMetS) was used to analyze the changes in MetS. The electromedical records of patients who had visited the schizophrenia and bipolar disorder clinic consecutively at the department of neuropsychiatry of Seoul National University Hospital from June 2007 to July 2011 were reviewed. Three definitions of MetS were used: Adult Treatment Panel III (ATPIII) of the National Cholesterol Education Program, the American Heart Association and the National Heart, Lung and Blood Institute adaptation of the National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III (ATPIIIA) and International Diabetes Federation (IDF) criteria In total, 369 patients with schizophrenia and 179 patients with bipolar disorder were analyzed. The prevalences of MetS with ATPIIIA were 34.1% in total patients, 45.9% in patients with schizophrenia, and 27.4% in patients with bipolar disorder. The rate of MetS in patients with schizophrenia was significantly higher than that of bipolar disorder (p = 0.020). ISPR ranged from 2.4 to 2.8. The cross-sectional prevalence of MetS with definition of ATPIIIA in patients with schizophrenia taking SGA among aripiprazole, olanzapine, and risperidone (N=145) was 31.7% with the ISPR of 2.09. Although ISPR of male patients was 2.67 and statistically significant, the ISPR of female patients was not statistically significant. The rate of MetS in patients with schizophrenia taking clozapine ranged from 34.5% to 46.9%, and the ISPR ranged from 2.4 to 2.8 given the three definitions of MetS and the two WC cutoff points for women. The ISPR for MetS was at its highest among those aged 18–30 years and decreased with age in members of both sexes. Elevated levels of serum ALT that were in the normal range were associated with the presence of MetS, suggesting the possibility of using serum ALT level as an early indicator of MetS in patients being treated with clozapine. The rate of MetS in patients with schizophrenia changed from 33.7% to 45.1%. The incidence of MetS was 30% and the reversal rate of that was 26.2%. In addition, though the rate of MetS in patients taking drugs other than clozapine changed significantly, the rate of MetS in patients taking clozapine remained unchanged, suggesting that the use of clozapine may be the determining factor in changes of cMetS. Only cMetS at baseline was associated with the presence of MetS at follow-up. However, in patients with bipolar disorder, the rate of MetS did not change during the 19 months treatment. Finally, the association between SNPs relating to schizophrenia and bipolar disorder and cMetS was analyzed. As a result, C allele carriers of CLOCK (rs1801260) in patients with schizophrenia had a significantly higher cMetS than those carrying the T/T genotype. In patients with bipolar disorder, T allele carriers of AKT1 (rs1130214) had a significantly lower cMetS than those carrying G/G genotype. The rate of MetS was not different between genotypes or alleles of CLOCK, AKT1, MTHFR, DRD2 in both patients with schizophrenia and bipolar disorder. The prevalence of MetS in patients with schizophrenia was higher than the general population and changed dynamically. Also, the prevalence and change of MetS showed the different characteristics between the type of antipsychotics (clozapine vs. the others antipsychotics). However, the rate of MetS in patients with bipolar disorder was not changed significantly with cMetS similar to that of the general population. The change of MetS in patients with schizophrenia and bipolar disorder was demonstrated in this study with a considerable number of patients developing or reversing the MetS during maintenance treatment.

최근 조현병과 양극성 장애 환자들의 치료에 있어서 비만, 당뇨, 고지혈증, 대사 증후군은 주요 문제가 되고 있으며, 특히 비정형 항정신병약제가 도입된 이후 더욱 대사증후군에 대한 관심이 높아졌다. 이에 조현병과 양극성장애 환자에 있어서 대사증후군의 횡단면적 유병률 및 이의 일반인구와의 비교, 그리고 종단면적인 유병률의 변화를 조사하고, 조현병과 양극성장애와의 관련성이 보고된 유전자들의 유전적 다형성과 대사증후군과의 상관관계를 조사하여, 조현병과 대사증후군 환자에서의 대사증후군에 영향을 미치는 요인에 관하여 밝히고자 하였다. 횡단면적 유병률을 조사하기 위하여 2007년 6월부터 2008년 6월까지 서울대학교병원 정신건강의학과 외래를 방문하였고, 18세이상 65세 이하 이면서 조현병과 양극성장애로 진단 받은 환자 중, 대사증후군의 신체계측 및 혈액검사 결과가 있는 환자의 전자의무기록 자료를 수집하였다. 대사증후군은 National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III (ATPIII)와 이의 American Heart Association and the National Heart, Lung and Blood Institute 의 보정된 정의 (ATPIIIA) 그리고 국제당뇨협회 (International Diabetes Federation (IDF)) 기준을 사용하였으며, 주로 ATPIIIA를 사용하였다. 일반인구의 대사증후군 유병률과 비교하기 위하여 2007년도에 시행된 제 3차 국민건강영양조사의 결과에서 환자군과 동일하게 18세 이상 65세 이하의 나이로써 대사증후군의 신체계측 및 혈액검사 결과가 있는 대상자만을 추출하여 간접표준화유병률비 (Indirectly standardized prevalence ratio)를 구하였다. 대사증후군의 종단면적 변화를 조사하기 위하여 2007년 6월부터 2011년 7월까지 서울대학교병원 정신건강의학과 외래를 방문하였고, 18세 이상 65세 이하이면서, 조현병과 양극성장애로 진단받은 환자 중, 대사증후군의 신체계측 및 혈액검사 결과가 있는 환자의 전자의무기록자료를 수집하였으며, 이 중 대사증후군이 두 번 이상 조사된 환자만을 모아 대사증후군의 변화 양상을 분석하여, 대사증후군의 변화와 관련 있는 요인에 대하여 조사하였다. 또한, 한번만 조사된 환자들과 두 번 이상 조사된 환자 들간의 인구학적 및 임상적 차이를 조사하였다. 그리고 대사증후군의 유전적인 요인을 분석하기 위하여, 대사증후군이 조사된 환자 중 CLOCK, AKT1, MTHFR 그리고 DRD2의 단일염기다형성과 대사증후군의 관련성을 조사하였다. 이 때 연속대사증후군위험점수 (continuous metabolic syndrome risk score, cMetS)를 이용하여 조사하였다. 전체 548명의 조현병 및 양극성장애 환자 중 34.1%가 대사증후군을 가지고 있었으며, 369명의 조현병 환자 중 37.4%, 179명의 양극성장애 환자의 27.4%로써 두 환자군간 유의미한 차이를 보였다. 이들 환자군의 간접표준화유병률비는 2.29로써 환자군이 일반인구군보다 2.3배 높은 것으로 나타났다. 이들 환자군에서 클로자핀을 복용하는 환자를 제외하였을 때, 두 군간의 차이는 없어졌다. 투약이 대사증후군에 미치는 영향을 조사하기 위하여 조현병 환자 중 항정신병약제 중 가장 많이 복용하는 리스페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸을 단독으로 복용하는 환자만을 대상으로 대사증후군을 조사하였을 때 이들 환자의 대사증후군 유병률은 31.7%, 간접표준화유병률비는 2.09이었으며, 남자 환자가 45.9%, 여자환자가 16.9%로써 남자환자가 여자환자보다 약 4배 가량 대사증후군의 유병률이 높았다. 각 약물을 복용하는 환자의 대사증후군은 각각 36.1%, 39.0%, 12.5%로써 세 군간 유의미한 차이를 보였으나(P = 0.03), 나이와 성별을 보정하면 통계적 유의성은 사라졌으며, 이들 환자에서 대사증후군과 관련있는 요인은 나이와 성별만이었다. 클로자핀만을 복용하는 조현병 환자 113명의 대사증후군 유병률은 46.0%, 간접표준화유병률비는 2.76이었으며, 특히 18-30대군에서 가장 높은 간접표준화유병률비를 보였으며, 나이가 많아질수록 그 비는 감소하였다. 횡단적인 조사에서 총 842명의 환자의 자료가 수집되었다. 이 중 두 번 이상 대사증후군이 조사된 286명의 환자와 그렇지 않은 556명의 환자 간 차이가 있는 요인은 나이와 클로자핀 사용 여부로써 두 번 이상 대사증후군이 조사된 환자는 더 나이가 어렸으며, 클로자핀을 복용하는 환자가 더 많았다. 대사증후군의 유병률은 첫 번째 조사에서 30.4% 였으며, 두 번째 조사에서는 37.1%로써 유의한 차이를 보였다. 첫 번째 조사에서 대사증후군이 있었던 환자 87명 중 28.7%가 두 번째 조사에서 더 이상 대사증후군을 가지지 않았으며, 첫 번째 조사에서 대사증후군을 가졌던 199명 중 22.1%의 환자에서 대사증후군이 새로이 나타났다. 두 번째 조사에서의 대사증후군과 관련된 요인은 진단, 공복 시 혈당, 중성지방, HDL 콜레스테롤 수치였다. 조현병 환자의 대사증후군의 유병률은 약 12개월후 유의미한 변화를 보였는데, 클로자핀을 복용하는 환자군은 유의미한 변화가 없었으며, 그 외 약물을 복용하는 환자군에서만 유의미한 대사증후군의 유병률 증가를 보였다. 양극성장애 환자에서는 대사증후군의 유의한 변화를 보이지 않았다. 마지막으로CLOCK, AKT1, MTHFR 그리고 DRD2의 유전적 다형성과 대사증후군과 관련성을 분석한 결과 CLOCK (rs1801260) 유전자의 C 대립유전자를 가진 조현병 환자가 T/T 유전자형을 가진 환자군보다 cMetS 점수가 유의하게 높았으며, AKT1(rs1130214)의 T 대립유전자를 가진 양극성장애 환자군이 G/G 유전자형을 가진 환자군보다 cMetS 점수가 유의하게 낮았다. 조현병 환자의 대사증후군 유병률은 일반인구보다 유의하게 높았고 또한 역동적으로 변화하였는데, 이들 환자에서 대사증후군 유병률과 변화 양상은 복용약물간 차이를 보였다. 양극성장애 환자에서의 대사증후군은 일반인구보다 높은 유병률을 보였지만, 치료 기간 동안 변화는 보이지 않았다. 조현병 환자에서CLOCK, 양극성장애 환자에서 AKT1의 유전적 다형성이 대사증후군과 유의미한 관련성을 보였다. 본 연구에서는 환자의 진단과 약물, 그리고 유전적 요인이 대사증후군에 유의한 영향을 미치는 것을 보여주었다.