한국 여성에서의 산발성 및 유전성 유방암 발생위험도 평가모델 개발

Abstract

연구 목적: 한국에서 유방암 발생 증가 속도를 고려하였을 때 유방암 발생위험도에 대한 선별검사를 시행하여 고위험군을 선정하고, 이들을 대상으로 조기에 위험인자 교정, 진단검사 등의 개입을 시행하여 유방암의 발생과 유방암으로 인한 사망을 줄이는 것은 중요하다. 이에 본 연구는 한국 여성에서 유방암 발생위험도 평가모델을 개발하고자 한다.

연구 방법: 산발성 유방암 발생위험도 평가모델은 유방암 환자-대조군 연구의 참여자 중 연령과 입적년도를 매칭한 사람을 대상으로 다변량 로짓 회귀분석을 통해 주요 위험인자를 선정하고, 2009년 사망자료에서의 유방암 및 유방암 이외 원인에 의한 연령별 사망확률, 2008년 유방암 발생률 자료를 이용하여 절대위험도를 근사적으로 추정하였다. 예측 모델의 검정을 위해 한국인다기관암코호트, 국립암센터 검진자코호트의 여성 대상자 중 추적기간 동안 유방암이 발생한 사람, 유방암 학회 등록자료의 여성 환자와 한국인 유전체 역학조사사업의 여성 참여자를 대상으로 하여 환자군과 대조군에서의 유방암 발생위험도 및 발생 관찰 수와 예측 관찰 수를 비교하였다. 고위험군을 선정하는 cut-off 값을 정하기 위해 다양한 cut-off 값에 따른 민감도, 특이도, AUC (area under curve)를 비교하였다. 또한 산발성 유방암 발생위험도 평가모델에 유전자를 포함하여 그 AUC의 증가를 확인하였다. 유전성 유방암 발생위험도 평가모델은 한국인유전성유방암 연구의 대상자를 이용하여 Kin-cohort 법과 누적위험도 방식으로 침투율을 계산하여 비교하고, kin-cohort법에서 산출한 침투율과 한국인에서 BRCA유전자 돌연변이의 유병률을 BRCAPRO 모델에 대입하여 구축하였다. 암 발생 상태에 따른 관찰 발생 수와 예측 발생 수를 비교하였다.

연구 결과: 산발성 유방암 발생위험도 평가모델에 선정된 위험인자는 가족력, 초경연령, 첫 출산 연령, 자녀 수, 정기적인 운동, 폐경 여부 및 폐경 연령, 체질량지수 였다. 이들의 조합으로 구축한 모델의 AUC는 50세 미만에서 0.59, 50세 이상에서 0.64였다. 이를 한국인다기관암코호트와 국립암센터 검진자코호트의 여성 대상자에게 적용하였을 때 환자군에서의 위험도가 대조군에 비해 유의하게 높았고 추적기간에 따른 관찰 발생 수와 예측 발생 수에서 유의한 차이가 없었다. 유방암 학회 등록자료의 여성 환자와 한국인 유전체 역학조사사업의 여성 참여자의 위험도를 비교하였을 때 두 군에서 유의한 차이가 관찰되었다. 산발성 유방암 발생위험도 평가모델에 8개 유전자를 추가하였을 때 예측타당도 값은 50세 미만에서 0.65, 50세 이상에서 0.67로 증가하였으나 증가 정도는 3~6%로 크지 않았다. 한국인에서 BRCA1 유전자 돌연변이의 80세까지 유방암 침투율은 Kin-cohort법으로 구했을 때44.9%, 누적위험도법으로 구했을 때 42.1%였고, BRCA2유전자 돌연변이의 80세까지 유방암 침투율은 kin-cohort법으로 구했을 때26.7%, 누적위험도법으로 구했을 때 26.3%였다. 이를 이용하여 유전성 유방암 발생위험도 평가모델을 구축하였을 때, 유방암 환자와 암이 발생하지 않은 사람에서BRCA1/2 유전자 돌연변이 보인자 확률의 관찰값과 예측값은 유사하였으나, 양측성 유방암 환자에서는 BRCA1/2 유전자 돌연변이 보인자 확률을 과대추정하고 있었다.

결론: 본 연구에서 개발된 유방암 발생위험도 평가모델은 한국 여성에서 향후 유방암 발생위험도, BRCA1/2 돌연변이 보인자 확률을 예측하고, 이에 따라 조기 검진 및 예방적 시도를 수행할 수 있는 중요한 도구이다. 그러나 고위험군을 선정하여 이들에 대한 중재를 시도하기 위한 cut-off 값을 결정하기 위해서는 향후 다양한 cut-off 값에 따른 중재연구를 시도하여 예방적 시도에 따른 유방암의 발생 및 유방암으로 인한 사망의 감소를 확인해야 할 것이다. 추후 충분한 유방암 발생이 있는 대규모 코호트에서 모델의 검정력 및 예측타당도를 높이는 연구 및 유전성 유방암 발생위험도 평가모델의 타당도 검정이 이루어져야 할 것이다.

Objective: Considering the rapid increase of breast cancer incidence in Korea, predicting high risk group of breast cancer and conducting preventive strategy such as modification of risk factors, screening assessment for early detection are important to reduce mortality. This study was conducted to develop sporadic and hereditary breast cancer assessment model in Korean female population.

Methods: In the development process of sporadic hereditary breast cancer assessment model, risk factors were selected by multiple logistic regression analysis of breast cancer case-control study. National mortality data in 2009 for breast cancer mortality and mortality other than breast cancer and national cancer registry data in 2008 were applied to estimate the absolute probability of developing breast cancer. The external validity was examined using female participants data from Korean Multi-Center Cohort, National Cancer Center Cohort, Breast Cancer Registry data, and Korean Genome and Epidemiology Study data. Eight genes were added in the sporadic breast cancer risk assessment model to investigate t.he increment of discrimination power by comparing area under curve. Data from Korean Hereditary Breast Cancer Study Korean was used to calculate penetrance using Kin-cohort method and cumulative incidence method. The penetrance results and BRCA mutation prevalence in Korean population was applied to BRCAPRO model to develop the Korean hereditary breast cancer assessment model.

Results: The risk factors included in sporadic breast cancer risk assessment model were family history of breast cancer, age at menarche, age at first full term pregnancy, number of children, regular exercise, age at menopause and body mass index. The discrimination power was 0.59 under the age 50 and 0.64 over the age 50. When this model applied to female participants of Korean Multi-Center Cohort and National Cancer Center Cohort, the risk of breast cancer patients was significantly higher than matched controls and there were no significant differences between observed and predicted incidence. Compared to the controls from Korean Genome and Epidemiology Study data, the risk of cases from Breast Cancer Registry data was higher. The discrimination power of this model increased to 0.65 under age 50 and 0.67 over the age 50 with eight genes. The penetrance of BRCA1 mutation for breast cancer until the age 80 was 44.9% from kin-cohort method and 42.1% for cumulative incidence method. The penetrance of BRCA2 mutation for breast cancer until the age 80 was 26.7% from kin-cohort method and 26.3% for cumulative incidence method. Using these penetrance estimates and prevalence of BRCA mutation carrier, Korean hereditary breast cancer assessment model was developed and it estimated the risk of BRCA mutation carrier well in unaffected people and breast cancer patients but overestimated BRCA mutation carrier in bilateral breast cancer patients.

Conclusions: The sporadic and hereditary breast cancer assessment model developed in this study were important tool for estimating the risk, early detection and preventive options for risk reduction in Korean female population. Further studies to increase the discrimination power and validity study for hereditary breast cancer risk assessment model are necessary.