랫트에서 메토프롤올의 소장 초회통과 소실 및 도세탁셀의 간 소실에 대한 약물동태학적 분석

Abstract

소장 및 간은 약물의 초회통과 소실 및 전신 소실에 중추적인 역할을 담당하고 있다. 따라서 약물의 소장 또는 간 소실에 대한 속도론적 분석은 약동학 전반에 대한 이해 증진은 물론 약물의 상호작용 예측 및 투여 계획 설계 등에 중요한 밑거름이 될 수 있다. 여기서는 기존의 연구들을 통해 이론적으로 확립된 속도론적 모델을 현재 임상에서 사용되고 있는 치료 약물의 소장 또는 간에서의 동태 해석에 적용해보고자 하였다. 본 연구에서는 metoprolol 및 docetaxel을 모델 약물로 선정하였고, metoprolol의 소장/간 초회통과소실 및 docetaxel의 간 소실에 대한 속도론적 분석을 수행하였다. Metoprolol은 정맥 투여후에는 용량 비의존적 체내동태를 나타내며, 경구 투여후에는 아마도 초회통과소실의 포화로 인해 용량 의존적 체내동태를 나타낸다. 선형 체내동태를 나타내는 경구 용량 범위내에서 (1 및 2 mg/kg) metoprolol의 완전한 흡수 (99.2%) 와 낮은 경구 생체 이용률 (0.245 이하)이 관찰되었다. 소장 및 간 초회통과추출률 (EG 및 EH)은 각각 약 0.45와 0.6으로 관찰되었고 (이를 경구 투여 용량으로 환산하면 각각 45와 30%이다), 이는 소장 초회통과소실이 쥐에서 metoprolol의 낮은 생체 이용률에 상당부분 기여함을 암시한다. 한편, in vitro clearance 및 permeability 데이터로부터 well-stirred model 또는 Qgut model을 사용하여 예측한 EG는 각각 0.347과 0.626이었고, 이는 위에서 관찰된 in vivo EG (0.443-0.492)와 잘 일치하였다. 이는 소장 마이크로솜으로부터 얻은 in vitro clearance data가 in vivo 소장 초회통과소실을 예측하는 유용한 도구가 될 수 있음을 암시한다. Docetaxel의 non-renal clearance (간 소실에 대응)는 유기 음이온 수송 펩타이드 (OATPs)의 강력한 저해제인 rifampicin의 병용투여시 (IV, 20 mg/kg) 유의적으로 감소하였다. 랫트의 분리 간세포에 대한 docetaxel의 uptake는 온도, 농도 및 에너지 의존적이며 포화되고 OATPs 저해제 (rifampicin 및 BSP) 에 의해 감소되었다. 또한, 관류 랫트 간에 대한 docetaxel의 uptake 역시 10 μM의 rifampicin 존재 시 유의적으로 감소하였다. 그러나 50 μM 이하의 rifampicin은 랫트 간 마이크로솜에서 docetaxel의 대사에 유의적인 영향을 미치지 않았다. 간 clearance와 관련된 intrinsic clearance들을 비교해보았을 때, 대사뿐만 아니라 sinusoidal uptake 과정도 랫트에서 docetaxel의 간 소실에 중요한 요인이 될 수 있음을 알 수 있었다. 지금까지의 결과를 종합하면, 소장 초회통과 소실 및 간 sinusoidal uptake는 각각 metoprolol의 낮은 경구 생체이용률 및 docetaxel의 간 소실에 중요한 요인이 될 수 있음을 알 수 있다.