STUDY ON DRY TABLET FORMULATION CONTAINING POLYMERIC NANOPARTICLES WITH A PREOCULAR APPLICATOR FOR OPHTHALMIC DRUG DELIVERY

Abstract

Topical administration in a form of solution and suspension is a common route for ophthalmic drug delivery. However, due to rapid tear clearance, less than 5% of the administrated drug can reach the ocular interior target tissue. In order to deliver an accurate dosage of the drug and enhance ocular drug bioavailability, I propose a combined system of a rapidly-dissolving dry alginate tablet containing drug-loaded poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles and an ease-of-use preocular applicator. The dry tablet herein was prepared via lyophilization of dexamethasone-loaded PLGA nanoparticle in the alginate medium on the tip of the PDMS applicator. The nanoparticles prepared by solid-in-oil-in-water emulsion were loaded with 85.45 μg/mg dexamethasone, and the dry tablet exhibited a controlled drug release for 10 h. To evaluate in vivo efficacy, after topical administration of the dry tablet to rabbit eye with the preocular applicator, dexamethasone concentration in the aqueous humor was measured and compared to that of Maxidex®, a commercially-available dexamethasone eye drops. When applied to the rabbit eye, the dry tablet was completely detached from the applicator and dissolved in tear on the eye surface. The nanoparticles remained on the preocular space up to 2 h due to enhancement of tear viscosity from the interaction between alginate in tablet and calcium ion in the tear, resulting in more than 2.5-fold increase in ocular drug bioavailability compared to that of Maxidex®. Through this study, I envision that the preocular applicator combined with the dry alginate tablet containing drug-loaded PLGA nanoparticles can be a promising system for aseptically delivering an accurate dose of the ophthalmic drug with enhanced bioavailability.

안과 질환의 치료를 위해 사용되는 점안 약물은 일반적으로 용액 또는 현탁액의 형태로 국소 전달되는데, 전안부에서 눈물 순환이 매우 빠르게 이루어지기 때문에 투여된 약물이 빠르게 씻겨 나가, 5% 미만의 약물만이 안구 내 표적 조직까지 도달하는 것으로 알려져 있다. 정확한 용량의 약물을 무균 상태로 눈에 쉽게 전달하고 약물의 생체이용도를 향상시키기 위하여, 본 연구에서는 약물이 탑재된 나노 입자들이 빠르게 용해되는 알지네이트 (alginate) 미디움의 건식 타블렛과 간편한 투약을 위한 전안부용 어플리케이터가 결합된 시스템을 개발하였다. 건식 타블렛은 알지네이트와 약물이 탑재된 나노 입자가 섞인 현탁액을 동결 건조한 제형으로써, 미디움으로 사용된 다당류 폴리머 알지네이트는 눈물에 풍부하게 있는 칼슘과 가교 반응하여 눈물의 점도를 높여 나노 입자의 전안부 잔류 시간을 향상 시킬 수 있으며, 생체 적합한 고분자인 폴리락틱코글라이콜릭산 (PLGA)로 제작한 나노 입자에 코르티코스테로이드 항염증약인 덱사메타손을 탑재함으로써 약물의 서방출 효과를 가질 수 있도록 하였다. 또한, 건식 타블렛을 전안부 어플리케이터의 팁 부분에 위치시켜 핸들 부분을 잡고 투약 할 수 있도록 디자인하여 오염없이 정량의 약물을 전달할 수 있게 하였다. 약물이 탑재된 나노 입자는 solid-in-oil-in-water 에멀젼 기법으로 제조하여 85.45 ㎍/mg의 약물이 탑재되도록 하였으며, 나노 입자를 담지한 건식 타블렛은 in vitro 실험을 통해 10시간동안 약물이 서방출됨을 확인하였다. 토끼의 눈에 어플레케이터를 사용하여 국소 투약 했을 때, 건식 타블렛이 어플리케이터에서 완전히 분리되어 눈 표면에 자극없이 눈물에 용해되는 것을 관찰하였으며, 분리된 타블렛은 내부의 알지네이트로 인해 점도가 향상되는 효과로 인해 나노 입자가 2시간동안 눈 표면에 남아있음을 확인하였다. 생체 내 효능을 평가하기 위해, 토끼의 눈에 어플리케이터를 사용하여 건식 타블렛을 국소 투약한 후 방수 내에 흡수되는 약물의 농도를 시판되고 있는 덱사메타손 점안액인 Maxidex®와 비교하였을 때 약물생체이용도가 Maxidex®보다 2.5배이상 증가하였다. 본 연구를 통하여 나노 입자를 담지한 알지네이트 건식 타블렛과 전안부용 어플리케이터가 정확한 용량의 안과 약물을 위생적으로 투약 가능하게 하고, 전안부에서의 약물의 잔류 시간을 늘려 생체이용도를 향상 시킬 수 있음을 증명하였다. 그러므로, 기존의 잦은 투약과 부정확한 용량의 안과 약물 투약으로 인한 부작용을 방지하고 치료의 효과와 환자의 편의성을 모두 증진 시킬 수 있다는 점에서 큰 의미가 있음을 확인하였다.