Development of Micelle-encapsulated ESIONs as a T1 Contrast Imaging Agent : Prolonged Blood Circulation and Enhanced Hepatobiliary Excretion

Abstract

가돌리늄 조영제의 독성에 대한 임상적 우려로 인해, 자기 공명 영상 (MRI)을 위한 새로운 조영제의 개발에 대한 관심이 증가하고 있다. 최근, 초소형 산화철 나노 입자 (ESIONs)는 생체 적합성 T1 조영제로서 상당한 주목을 받고 있다. ESIONs는 철 산화물 나노 입자 (IONPs)를 바탕으로 한 기존의 T2 조영제의 고유한 한계를 극복할 수 있다. 하지만 현재까지 ESIONs의 생체내 동태에 대한 연구는 제한적인 상태다. 향후 ESIONs의 임상적용을 위해서는 관련 연구가 필요한 상황이다. 본 연구에서, ESIONs은 비교적 높은 r1 이완도와 낮은 r2/r1 비를 보여 효율적인 T1 조영제로서의 가능성을 확인하였다. 실험실적 안정성 시험과 생체 내 안전성 시험을 바탕으로 64Cu의 방사능은 ESIONs의 생체 내 역학을 잘 반영한다는 것이 밝혀졌다. 방사성 표지 된 ESIONs을 이용하여 생체 내 분포 및 약동학을 평가한 결과, ESIONs는 비교적 긴 시간 혈액 내 분포하였으며 간담도를 통해 빠르게 배설되는 것을 확인하였다. 또한, PET/MRI를 사용하여, PET 유래 방사능의 동적 변화 및 MRI 신호 강도를 동일한 시점에서 직접 비교 평가하였다. PET 및 MRI 신호의 불일치는 고농도 범위의 ESIONs가 투여되는 경우나 ESIONs가 세포 내로 함입되는 경우 발생함을 밝혔다. 비교적 긴 혈액 순환 시간과 간담도계를 통한 빠른 배설을 바탕으로 ESION은 혈액 풀 영상 조영제로서 높은 효율성과 안전성을 동시에 가질 것으로 기대된다. 또한, 방사능 표지 ESION은 서로의 강점과 약점을 보완함으로써 다양한 임상 상황에서 적용 가능할 것으로 기대된다.

Due to clinical concerns about gadolinium toxicity, there is growing interest in the development of alternative contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI). Recently, extremely small-sized iron oxide nanoparticles (ESIONs) are attracting considerable attention as a biocompatible T1 contrast agent, which can overcome inherent limitations of conventional T2 contrast agents based on iron oxide nanoparticles (IONPs). Still, there is a lack of studies regarding the actual fate of this novel ESIONs when administered in vivo, which is essential for further clinical translation. In this study, in vivo biodistribution and pharmacokinetics of micelle encapsulated ESIONs were demonstrated after radiolabeling. Furthermore, using simultaneous positron emission tomography (PET) /MRI, dynamic change of PET derived radioactivity and MRI signal intensity was directly compared at the same time point. Micelle encapsulated ESIONs can be an efficient T1 contrast agent with fair r1 relaxivity of 3.43 mM-1s-1 and a low r2/r1 ratio of 5.36. Radiolabeling process did not significantly affect the characteristics of the micelle encapsulated ESIONs. In vitro and in vivo stability test revealed that radioactivity of 64Cu well reflects the in vivo dynamics of micelle encapsulated ESIONs. Biphasic blood clearance was observed from the biodistribution study, showing relatively long blood circulation time of 62 min at the distribution phase and 12.8 hours at a elimination phase. As the radioactivity in the blood pool decreased, uptake in the liver increased, and after reaching a peak within 4 hours, it gradually decreased. Up to 40% of administered radiolabeled ESIONs were eliminated through the hepatobiliary system within 24 hours. Direct comparison of PET and MRI signal revealed that in vivo discordancy may occur at the high concentration range of ESIONs or when they are internalized into the intracellular space. Micelle encapsulated ESIONs, with relatively long blood circulation time and rapid excretion through the hepatobiliary system, are promising T1 contrast agent which can potentially offer both efficiency and safety. Furthermore, radiolabeled ESIONs, by complementing each others strengths and weaknesses, can be further applied to monitor the microscopic distribution in various clinical situations.