Comparison of Conventional Blood Sampling and Sampling by Volumetric Absorptive Microsampling (VAMS) Device for Pharmacokinetic Analysis

Abstract

Introduction: A volumetric absorptive microsampling (VAMS) device was developed to improve patient-centricity in healthcare services and clinical trials that require various laboratory tests. By absorbing a specific amount of blood in its hydrophilic porous tip, this device can be used for therapeutic drug monitoring and pharmacokinetic studies. The objective of this study was to compare the metformin concentration collected using the VAMS device to that collected using conventional venous sampling. In addition, the pharmacokinetic parameters acquired from the metformin concentrations in the respective samples were compared.

Methods: An open-label, single-dose study was conducted in healthy subjects. Subjects orally received one tablet of 500 mg metformin once and serial blood samples were collected up to 10 hours after dose. At each sampling time, three samples were collected as follows: A) plasma samples were collected by conventional venous sampling and centrifuged, B) venous blood samples were collected using the VAMS device from the whole blood acquired in A), and C) capillary blood samples were collected by VAMS. The plasma (A), venous (B), and capillary (C) blood concentrations of metformin were measured by high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry, and pharmacokinetic parameters were determined by non-compartmental analysis. In addition, the blood-to-plasma ratio of metformin was calculated from the results of an experiment that assessed the whole blood and plasma metformin concentrations, and the ratio was used to adjust the plasma metformin concentration obtained in the clinical trial.

Results: A total of 20 subjects completed the study. The geometric mean ratios and 90% confidence intervals of the area under the concentration-time curve (AUC) and the maximum concentration (Cmax) of B compared to A were 0.8929 (0.8221 – 0.9698) and 0.7966 (0.7328 - 0.8660), respectively. The corresponding values of C compared to A were 0.8936 (0.8249 - 0.9680) and 0.7819 (0.7227 - 0.8459), respectively. The intraclass correlation coefficients were 0.778 for B/A and 0.781 for C/A. Blood-to-plasma ratio of metformin without incubation time was 0.66 – 0.80, and the increment of adjusted plasma metformin concentration was comparable to the increment of capillary concentration collected by VAMS.

Conclusion: There was a difference between the plasma and whole blood (venous and capillary blood) concentrations of metformin collected by conventional sampling and VAMS; however, this difference was due to the characteristics of metformin such as low intrinsic blood-to-plasma ratio, slow blood cell distribution and relatively fast plasma clearance, and not the difference in the sampling methods.

서론: Volumetric absorptive microsampling (VAMS) 기기는 환자 진료와 여러 다양한 검사가 필요한 임상시험에서 환자 친화도를 향상시키기 위해 개발되었으며, 극소량의 혈액을 기기의 다공성 tip에 흡수하는 것으로 치료약물농도감시(therapeutic drug monitoring, TDM) 또는 약동학 연구에 사용될 수 있다. 본 연구에서는 VAMS로 채혈한 검체에서의 메트포르민 농도와 기존 정맥 채혈법을 이용해 채혈한 검체에서의 메트포르민 농도를 비교하고 채혈법 차이에 따른 메트포르민 농도를 이용하여 약동학 파라미터를 비교하였다.

방법: 건강인 자원자에서 공개, 단회투여 임상시험을 수행하였다. 건강 자원자는 메트포르민 500 mg 1정을 1회 구강으로 투여받았으며, 투약 후 10시간까지 약동학 분석을 위한 채혈을 진행하였다. 각 채혈 시점마다 다음과 같은 3개의 검체를 채취하였다: A) 기존의 정맥 채혈법으로 채혈한 정맥혈을 원심분리한 혈장 검체, B) A에서 채혈한 정맥혈을 VAMS에 채취한 정맥혈 검체, 그리고 C) 건강 자원자의 손가락 끝에서 VAMS를 이용하여 직접적으로 채취한 말초혈액 검체였다. 혈장(A) 검체, 정맥혈(B) 그리고 말초혈액(C) 검체에서의 메트포르민 농도는 liquid chromatography/tandem mass spectrometry를 이용하여 분석하였고, 약동학 파라미터를 non-compartmental analysis를 이용하여 계산하였다. 추가적으로 메트포르민의 전혈-혈장 농도 비율을 실험적으로 계산하기 위하여 전혈과 혈장에서의 메트포르민 농도를 분석하였으며, 이 비율을 이용하여 임상시험에서 얻은 혈장 메트포르민 농도를 보정하여 말초혈액 메트포르민 농도와 비교하였다.

결과: 총 20명의 건강 자원자가 임상시험을 완료하였다. Area under concentration-time curve (AUC)와 maximum concentration (Cmax) 의 geometric mean ratios 와 90% confidence intervals 은 정맥혈(B)을 혈장(A)과 비교하였을 때 각각 0.8929 (0.8221 – 0.9698) 와 0.7966 (0.7328 – 0.8660) 이었다. 말초혈액(C)과 혈장(A)을 비교하였을 때는 0.8936 (0.8249 - 0.9680) 와 0.7819 (0.7227 – 0.8459) 이었다. 급내상관계수 (intraclass correlation coefficient)는 정맥혈(B)을 혈장(A)과 비교하였을 때 0.778, 말초혈액(C)과 혈장(A)을 비교하였을 때는 0.781이었다. 메트포르민의 전혈-혈장 농도 비율은 0.66 – 0.80 내로 계산되었으며, 이 비율을 이용하여 보정한 혈장 메트포르민 농도의 증가폭은 VAMS로 채혈한 말초혈액 메트포르민 농도의 증가폭과 비슷하였다.

결론: 기존의 정맥 채혈법으로 얻어진 혈장 내 메트포르민 농도는 VAMS로 채혈한 전혈 (정맥혈과 말초혈액) 내 메트포르민 농도와 차이를 보였다. 그러나 이 차이는 메트포르민의 특성(메트포르민 자체의 낮은 전혈-혈장 농도 비율, 혈구로의 느린 재분포 및 상대적으로 빠른 혈장 청소율 등)에 의한 것이며, 채혈법에 의한 차이가 아닌 것으로 판단된다.