항우울제 사용이 교통사고로 인한 사망 및 허혈성 뇌졸중 발생에 미치는 영향

Abstract

배경 및 목적: 우울증은 건강수명을 줄이는 주요 인자 중 하나이자 삶의 질을 떨어트리고 높은 사회경제적 부담을 나타내는 질환이며 우울증 치료를 위하여 가장 널리 사용되는 방법인 항우울제는 현대 사회에서 가장 많이 처방되는 약물 중 하나이다. 항우울제의 사용이 지속적으로 증가함에 따라 다양한 이상반응들이 보고되면서 안전성에 대한 관심 또한 높아지고 있으나 항우울제의 항콜린성 작용 또는 히스타민 수용체 억제 작용과 관련된 졸음유발, 인지능력 및 집중력 저하 등으로 발생할 수 있는 유해사례 가운데 성인인구에서 교통사고로 인한 사망 발생에 미치는 영향과, 항우울제의 세로토닌 수용체 억제 작용과 관련되어 심혈관계에 미치는 영향으로 인하여 유발될 가능성이 있는 대표적인 유해사례인 노인인구에서 허혈성 뇌졸중 발생에 미치는 영향에 대해서는 선행 연구들에서 일관되지 않은 결과를 보고하고 있어 논쟁의 여지가 있다. 이에 본 연구에서는 환자-교차연구를 통하여 국내 성인 운전자에서 항우울제 복용 후 교통사고로 인한 사망 발생 위험을, 코호트연구를 통하여 국내 노인 우울증환자에서 사용된 항우울제의 세로토닌 수용체 친화도에 따른 허혈성 뇌졸중 발생 위험을 비교, 평가하고자 하였다.

[교통사고로 인한 사망위험도 연구] 방법: 도로교통공단의 교통사고분석시스템 데이터베이스에서 2010년에서 2014년 기간 내 교통사고로 사망한 운전자에 대하여 국민건강보험공단의 건강보험 데이터베이스를 연계한 자료원을 이용하여 환자-교차연구를 수행하였다. 2010년 1월부터 2014년 12월까지 교통사고로 입원한 운전자 중 국민건강보험공단 건강보험 데이터베이스와 주민등록번호로 연결이 가능하며 사고발생 이전 1년 이내에 의료기관 방문기록이 있고 항우울제 처방기록이 있는 환자를 연구대상자로 정의하였고, 사고 발생 시 음주운전으로 분류된 경우는 제외하였다. 위험기간과 대조기간은 각각 30일로 정의하고, 1:4 매칭을 시행하였다. 잔류효과를 최소화하기 위한 대조기간과 위험기간 사이 휴약기간은 180일로 정의하였으며, 60, 90, 120, 150일 각각에 대한 민감도분석을 수행하였다. 또한 항우울제의 사용이 시간의 흐름에 증가한 경향성을 보정한 환자-환자시간대조군연구를 추가로 수행하였고, 조건부로지스틱회귀분 석을 통해 위험도와 95% 신뢰구간을 산출하였다.

결과: 전체 연구대상자 1,250명에 대한 환자-교차연구 결과 30일 이내 항우울제를 복용한 경우 교통사고로 인한 사망 발생 위험이 약 30% 증가하였고(OR=1.32 (95% CI: 1.03-1.70)), 약물군 별로는 TCAs를 제외한 모든 군에서 유의하게 높은 위험도를 나타내었다. 또한 65세 미만에서, CCI 점수가 5점 초과인 연구대상자에서, 책임점수가 12점 미만으로 사고가 운전자의 책임으로 인하여 발생하였다고 간주되는 경우에서, 우울증 진단 기록이 있는 환자에서 교통사고로 인한 사망 발생에 있어 통계적으로 유의한 위험도를 나타내었다. 하지만 약물의 사용량 변화를 보정한 환자-환자시간대조군연구 에서는 교통사고로 인한 사망 발생 위험도가 모든 군에서 통계적으로 유의하지 않았다. 시간의 흐름에 따른 처방량의 변화를 보이지 않은 약물 중 paroxetine을 복용한 운전자에서 교통사고로 인한 사망 발생 위험이 4.80배 유의하게 증가하는 것을 확인하였다.

[허혈성 뇌졸중 발생 위험도 연구] 방법: 건강보험공단 노인코호트자료를 이용하여 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 2003년 1월 1일부터 2015년 12월 31일까지 우리나라 전국에 소재한 의료기관을 방문한 60세 이상 노인 중 최소 1회 이상 우울증으로 진단받은 기록이 있는 환자를 연구모집단으로 선정하고, 과거에 뇌졸중을 비롯한 뇌혈관질환으로 진단받은 기록이 있거나 이전 1년간 항우울제를 처방받은 기록이 있는 경우를 연구 대상에서 제외하였다. 연구 대상 약물은 연구기간 동안 우리나라 급여목록에 등재되어 있는 항우울제 전체로, 세로토닌 수용체에 대한 친화도에 따라 세 그룹으로 나누어 항우울제 비복용군과 허혈성 뇌졸중 발생 위험도를 비교하였다. 군 간 비교성을 높이기 위하여 성향점수를 이용한 표준화이환비를 적용하고, 각 군을 추적관찰하여 허혈성 뇌졸중 발생으로 인한 첫 번째 입원 또는 응급실 방문 여부를 확인하였다. 콕스비례위험모델 을 이용하여 교란 요인을 보정하고 세로토닌 재흡수 억제 정도에 따라 분류한 각 군에서 항우울제 비복용군 대비 허혈성 뇌졸중 발생 위험도와 95% 신뢰구간을 산출하였다.

결과: 허혈성 뇌졸중 발생 위험도 연구에 포함된 전체 연구대상자는 35,516명으로 항우울제 비사용군 6,621명, 약한 세로토닌 재흡수 억제제 복용군 14,082명, 중간 세로토닌 재흡수 억제제 복용군 14,967명이었으며, 강한 세로토닌 재흡수 억제제 복용군은 6,467명이었다. 우울증 환자에서 허혈성 뇌졸중의 발생률은 항우울제 비사용군에서 1,000인년당 51.18건, 약한 세로토닌 재흡수 억제군에서 48.51건, 중간 세로토닌 재흡수 억제군 50.95건, 강한 세로토닌 재흡수 억제군에서 53.76건으로 나타났다. 연구대상자의 특성을 고려하여 성향점수를 산출한 후 표준화이환비 가중치를 적용하여 비교성을 확보한 코호트에서 교란변수를 보정하여 허혈성 뇌졸중 발생 위험도를 비교 분석한 결과, 강한 세로토닌 재흡수 억제제를 복용한 환자군에서 항우울제를 복용하지 않은 우울증 환자군 대비 1.24배 높은 위험도를 나타내었다. 또한 최소 28일 또는 14 DDD 이상 세로토닌 재흡수 억제 정도가 강한 항우울제를 지속 복용 하였거나, 56일 이상 또는 56 DDD 이상 중간 세로토닌 재흡수 억제제를 복용한 노인 우울증 환자에서 허혈성 뇌졸중의 발생 위험이 최고 1.51배 증가하는 것으로 나타났다.

결론: Paroxetine의 복용이 교통사고로 인한 사망의 발생 위험을 증가시켰으며, 노인 우울증 환자에서 28일 이상 세로토닌 억제 정도가 강한 항우울제를 지속 복용하거나 56일 이상 중간 세로토닌 재흡수 억제제를 지속 복용하는 경우 허혈성 뇌졸중의 발생 위험이 높아지는 것으로 나타났다. 이를 통해, 운전이 필요한 우울증 환자의 치료에 있어 paroxetine 보다는 다른 SSRI 계열 약물의 처방을 일차적으로 권고하는 것을 고려할 수 있으며, 노인에서 항우울제 처방 시 세로토닌 재흡수 억제 정도에 따른 허혈성 뇌졸중 발생 가능성을 고려한 주의가 요구될 수 있다.

Introduction: Depression is a common illness worldwide with more than 264 million people affected and antidepressants are some of the most commonly used medications, but little information is available about the effects of antidepressant treatment on the risk of traffic accidents in adult drivers, and studies have produced controversial results regarding whether using antidepressants increased the risk of ischemic stroke in elderly depressive patients or not. The objectives of this study were to evaluate the relationships between using antidepressants and the risk of fatality in road traffic accidents through case-crossover study and the risk of ischemic stroke through retrospective cohort study.

[Impact of antidepressant use on deaths from road traffic accidents] Methods: We used Korean national road traffic authority database linked with National Health Insurance Service (NHIS) database between January 1, 2010 and December 31, 2014 and applied case–crossover design. The study subjects were adult drivers who died from traffic accidents within 30 days and had been prescribed antidepressants within 1 year prior to the date of traffic accident. We matched one hazard period and four control periods individually and compared the status of prescription for antidepressants. The odds ratios(ORs) and 95% confidence intervals(CIs) were estimated by using conditional logistic regression. Also, case-case-time-control design was applied to adjust the increasing trend over time in use of antidepressants.

Results: 1,250 antidepressant using adult drivers were included, and an increased risk was observed during the 30-day hazard period (OR=1.30, 95% CI: 1.03-1.63). Selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs) and serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors(SNRIs) showed statistically significant higher risk, but tricyclic antidepressants(TCAs) did not. However, after adjusting for increased utilization trend over time of antidepressants, the associations of all antidepressants did not remain. Only paroxetine and milnacipran demonstrated increased risks as ever with no obvious change in their utilization trend, but the risk of milnacipran had been possibly over-estimated because of the small number of populations.

[Impact of antidepressant use on ischemic stroke] Methods: For the risk of ischemic stroke, we used NHIS-senior cohort database. A cohort consisted of elderly patients who diagnosed with depressive disorder more than once between January 1, 2003 and December 31, 2015, and excluded patients who had been diagnosed with cerebrovascular disease including stroke any time before index date and prescribed antidepressants during 1 year before index date. Exposure drugs were TCA, SSRI, SNRI and other antidepressants and they categorized as following according to the degree of serotonin reuptake inhibition: strong serotonin reuptake inhibitors, intermediate serotonin reuptake inhibitors, and weak serotonin reuptake inhibitors. Study subjects were observed until first hospitalization or visit emergency department because of the ischemic stroke. We used standardized morbidity ratio(SMR) weights with propensity score to minimize potential bias from imbalances in covariates distribution among each group. Crude and adjusted hazard ratios(HRs) and their 95% CIs were estimated by using multivariate Cox proportional hazard models to estimate association between the use of antidepressants and the risk of ischemic stroke.

Results: Among total 42,137 patients, 6,621 patients were non-users and 35,516 patients were antidepressants users (the number of patients who were prescribed strong serotonin reuptake inhibitors 6,467, intermediate serotonin reuptake inhibitors 14,967, and weak serotonin reuptake inhibitors 14,082). The incidence rate of ischemic stroke in non-user group was 51.18/1,000 person-years, 48.51, 50.95, and 53.76/1,000 person-years in weak, intermediate and strong serotonin reuptake inhibitor user group, respectively. After weighted by SMR and adjusted by confounders, adjusted HRs were estimated. The risk of ischemic stroke was 1.24 times higher in strong serotonin reuptake inhibitor users than non-users. The risk was significant in elderly depressive disorder patients who were prescribed strong serotonin reuptake inhibitors more than 28 days/14 DDD or, intermediate serotonin reuptake inhibitors more than 56 days/56 DDD, continuously.

Conclusion: Considering the trends of antidepressant utilization, the use of paroxetine increased the risk of fatal traffic accidents because of its sedation effect or withdrawal syndrome. And higher risks of ischemic stroke were observed in patients who were prescribed strong serotonin reuptake inhibitor more than 28 days or intermediate serotonin reuptake inhibitors more than 56 days. The evidence showed that when prescribing antidepressants for drivers, other SSRIs should be considered ahead of paroxetine, and careful attention is needed in prescribing antidepressants to elderly patients with the consideration of degree of serotonin reuptake inhibition.