Population pharmacokinetic analysis of amikacin for optimal pharmacotherapy in adult patients with nontuberculous mycobacterial pulmonary disease

Abstract

Introduction: Nontuberculous mycobacteria (NTM) belongs to mycobacterial species other than organisms of the mycobacterium tuberculosis. Nontuberculous mycobacterial pulmonary disease (NTM-PD) is the most common infection disease of NTM. Amikacin is used as a therapy for patients with NTM-PD who are resistant to macrolide antibiotics or have severe symptoms. Although the population pharmacokinetic analysis of amikacin has already been performed in various patient populations, the population pharmacokinetic analysis of amikacin has not been conducted in patients with NTM-PD. Therefore, this study aimed to characterize the PK properties of amikacin in patients with NTM-PD and to develop a PK model to determine the optimal pharmacotherapy in patients with NTM-PD.

Methods: In this study, amikacin concentration-time data were obtained during routine therapeutic drug monitoring. The SUPREME, clinical data warehouse system was used to retrospectively collect the amikacin dosing regimen, serum amikacin concentrations, blood sampling times, serum creatinine, serum albumin, and patient demographics for patients with NTM-PD. The patients with NTM-PD received single or multiple intravenous doses of amikacin. Amikacin concentrations were collected for 70 adult patients with NTM-PD and 848 serum concentrations were available for analysis. A population pharmacokinetic model was developed using nonlinear mixed-effects modelling. A model-based simulation was performed to obtain the optimal pharmacotherapy of amikacin in patients with NTM-PD.

Results: A two-compartment model with first order elimination best described the amikacin pharmacokinetics. The estimated glomerular filtration rate (eGFR) and body weight were identified as covariates for clearance and volume of distribution, respectively. Serum amikacin concentration decreased with an increase body weight when amikacin was administered at the same dosage regimen for various body weight. The proposed eGFR-guided dosing regimens were 12 mg/kg once daily for patients with normal renal function and 11 mg/kg once daily for patient with eGFR below 90 mL/min/1.73m2. In the intermittent dosing regimen, the proposed eGFR-guided dosing regimens were 22 mg/kg for patients with an eGFR of 60 mL/min/1.73m2 or more and 21 mg/kg for patients with an eGFR below 60 mL/min/1.73m2.

Conclusion: This is the first study to perform a population pharmacokinetic analysis of amikacin to determine the optimal pharmacotherapy in adult patients with NTM-PD. Based on the final developed model, optimal pharmacotherapy was suggested to be dependent on the renal function of patients with NTM-PD, allowing the personalization of drug therapy for amikacin that will improve clinical outcomes of amikacin therapy.

서론: 비결핵 항산균은 결핵군을 제외한 항산균을 칭한다. 비결핵 항산균 폐질환은 비결핵 항산균 감염증의 90% 이상을 차지하는 가장 흔한 질환이다. Macrolide 계열의 항생제가 비결핵 항산균 폐질환의 치료에 가장 기본으로 사용되며, macrolide 계열 항생제에 내성을 보이거나 증상이 심하고 광범위한 병변을 가진 환자의 경우 아미카신을 치료제로 사용한다. 아미카신의 집단 약동학 분석은 이미 진행된 바 있으나 비결핵 항산균 폐질환 환자집단에 대한 아미카신 약동학 분석은 시행된 바가 없었으므로 비결핵 항산균 폐질환 환자에서의 아미카신의 집단 약동학 분석을 통하여 비결핵 항산균 폐질환 환자에서의 아미카신의 최적의 치료약물요법을 찾고자 하였다.

방법: 본 연구는 후향적 연구로 치료적 약물 모니터링(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)을 진행한 총 70 명의 비결핵 항산균 폐질환 환자의 아미카신의 투여 용법, 혈중 아미카신의 농도, 인구학적정보, 크리아티닌, 신장청소율, 알부민 등 필요한 정보를 서울대학교병원 임상데이터웨어하우스 SUPREME을 활용하여 후향적으로 수집하였다. 비결핵 항산균 폐질환 환자들은 단회 또는 반복으로 아미카신을 정맥투여 하였다. 70명 환자에서 총 848개의 농도 자료가 포함되었으며 해당 데이터는 모두 집단 약동학 분석에 포함되었다. NONMEM을 활용하여 모델 기반 시뮬레이션을 통하여 비결핵 항산균 폐질환 환자에서의 적정약물요법을 탐색하였다.

결과: 2구획 구조모형으로 아미카신의 집단 약동학 특성은 적절히 설명되었다. 사구체여과율(eGFR)과 체중이 공변량으로 평가되었다. 모델기반 시뮬레이션을 진행하였으며 같은 용량용법으로 아미카신 투여하였을 때 체중에 따라 혈청내 아미카신 농도가 낮아지는 경향을 확인할 수 있었다. 본 연구를 통해 제시한 비결핵 항산균 폐질환 환자에서의 용량용법은 eGFR이 정상인 환자들의 경우 12mg/kg 1일 1회 용법이 가장 적절하였으며 eGFR 이 90mL/min/1.73m2 미만인 환자들의 경우 11mg/kg 1일 1회 용법이 적절한 것으로 판단되었다. 또한 2일 1회 용법의 경우 신장기능이 eGFR 이 60mL/min/1.73m2 이상인 환자의 경우 22mg/kg으로 투여하는 것이 가장 적절하며 eGFR이 60mL/min/1.73m2 미만인 환자들의 경우 21mg/kg으로 투여하는 것이 적절할 것으로 사료된다.

결론: 본 연구는 비결핵 항산균 환자에서의 TDM 데이터를 활용하여 비결핵 항산균 환자의 집단 약동학 분석을 진행한 첫번째 연구이다. 최종적으로 개발된 모델을 기반으로 비결핵 항산균 환자의 신기능에 따른 적정약물요법을 제시하였으며 이는 비결핵 항산균 환자의 치료적 성공율을 높일 수 있는 근거로 제시될 수 있다.