Development of macrophage membrane camouflaged gold nanoparticles for enhanced cancer radiation therapy

Abstract

Radiation therapy (RT) is widely used to treat breast cancer in clinic, usually in combination with chemotherapy or surgery. One of the approaches for radiosensitization is to utilize nanomaterials based on heavy metal with high atomic number (Z), such as gold. And precise delivery of the nanomaterials to the target site is required to maximize therapeutic efficiency and to prevent side effects. Herein, macrophage membrane camouflaged gold nanoparticles (AuNP@M) is proposed to achieve targeted delivery via specific receptor-ligand interaction between vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) overexpressing MDA-MB-231 and CD49d on macrophage derived membrane ghost (MG) layer. Macrophage membrane coating on AuNP brings 67.7% reduction in nonspecific delivery to human fibroblast (HFB) in a unit volume. AuNPs and AuNP@M exhibit the sensitizer enhancement ratio at 3 Gy (SER3Gy) of 1.06 and 1.50, respectively, suggesting effective radiosensitization by AuNP@M. Significantly increased DNA damages to MDA-MB-231 also indicates possible loss of the cellular ability to proliferate. The future application of natural cell membrane camouflaged high-Z nanomaterials for cancer selective radiosensitization is expected to be broader in biomedical research considering the various membrane proteins on cells and their enormous interaction(s) with target cells including what have not been investigated yet.

방사선 요법은 고에너지의 방사선을 이용하여 암세포를 직접적·간접적으로 사멸시키는 방법으로, 최근에는 원자번호가 높은 금 나노입자를 이용하여 암세포의 방사선 감수성을 향상시키기 위한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 방사선에 의한 정상세포의 손상을 최소화하면서 암세포의 선택적인 사멸효과를 극대화하기 위해서는 금 나노입자를 암세포에 축적시키는 것이 중요하다. 본 연구에서는 금 나노입자의 표적전달을 위해 대식세포의 세포막을 이용하여 금 나노입자 표면을 코팅하였다. 대식세포의 세포막에 있는 CD49d는 유방암세포주의 일종인 MDA-MB-231의 표면에서 과발현되는 혈관세포유착분자와 상호작용하여 금 나노입자가 암세포 내부에 축적되도록 한다. 세포막 코팅 여부와 상관없이 나노입자 자체는 세포에 치명적인 독성을 나타내지 않았고, 세포에 의해 섭취된 금 나노입자를 정량적으로 분석하여 세포막 코팅에 따른 정상세포로의 비특이적인 전달 감소를 확인하였다. 또한 세포막 코팅에 따른 금 나노입자의 방사선 민감화 효과를 실험적으로 증명하기 위해 방사선량 (0-6 Gy)에 따른 유방암세포의 세포생존율을 분석하였고, 2-4 Gy 범위 내에서 표적전달에 따른 차세대 방사선 민감화 치료의 가능성을 제시하였다.