Roles of VLDL and VLDL receptor in the regulation of adipose tissue inflammation and thermogenesis

Abstract

Triglyceride is a key metabolite for cell growth, division, and being used as an energy source. In plasma, lipid metabolites, including triglycerides, are circulated in the form of lipoproteins. Among various lipoproteins, very low density lipoprotein (VLDL) contains large portion of triglyceride, and VLDL receptor (VLDLR) is involved in uptake and storage of circulating VLDL. VLDLR is highly expressed in adipose tissue. It has been reported that VLDLR KO mice exhibit reduced adipose tissue mass compared to control mice. Although VLDLR appears to play key roles in VLDL uptake and lipid homeostasis in fat tissues, it is largely unknown whether adipose tissue VLDLR could contribute to systemic energy homeostasis under metabolic alterations. In the chapter one, I have demonstrated that elevated VLDLR in white adipose tissue (WAT) could aggravate adipose tissue inflammation and glucose intolerance in obese mice. Moreover, VLDL administration upregulated intracellular levels of C16:0 ceramides in a VLDLR-dependent manner, potentially leading to pro-inflammatory responses by promoting M1-like macrophage polarization. Adoptive transfer of VLDLR KO bone marrow to wild type (WT) mice relieved inflammatory responses and improved glucose intolerance in diet-induced obese (DIO) mice. These data suggest that increased VLDL-VLDLR signaling in WAT is responsible for aggravation of adipose tissue inflammation and insulin resistance in obesity. In the chapter two, I have shown that VLDLR-mediated VLDL uptake in brown adipose tissue (BAT) would contribute to adaptive thermogenesis upon cold exposure. By blocking VLDL secretion, WT mice became cold-intolerant. In VLDLR KO mice, thermogenic capacity was impaired in BAT. In brown adipocytes, VLDL treatment enhanced thermogenic gene expression as well as simultaneously potentiated mitochondrial oxygen consumption in a VLDLR-dependent manner. In VLDLR KO mice, the expression levels of PPAR target genes were downregulated in BAT, while administration of PPAR agonist restored thermogenic abnormality and mitochondrial dysfunction. Moreover, VLDL-dependent thermogenic activation was not affected in brown adipocyte-specific PPAR KO mice. These data indicate that VLDL-VLDLR axis in BAT is crucial for thermogenic regulation via PPAR activation during cold acclimation. Taken together, these data suggest that adipose tissue VLDLR could mediate VLDL uptake, leading to modulation of not only lipid metabolism but also the manipulation of cellular signaling. Furthermore, VLDLR in WAT would aggravate pro-inflammatory responses upon obesity and VLDLR in BAT could facilitate adaptive thermogenesis under cold stimulation.

국문 초록 체내 중성지방은 세포 성장 및 분열에 필요한 주요 대사산물이며, 전신 에너지항상성에 필수적인 호르몬의 전구체로 사용된다. 혈장에서 중성지방과 같은 지질대사물은 VLDL (very low density lipoprotein)이라고 불리는 지질단백질의 형태로 순환한다. VLDL 수용체(VLDLR)는 혈중 VLDL의 흡수 및 저장에 관여한다. VLDLR는 다른 조직에 비해 지방조직에서 많은 량 발현하고 있다. VLDLR 결핍 생쥐는 대조군 생쥐와 비교하여 지방조직 질량이 감소된 형태를 보였으며, 이는 지방조직 VLDLR가 지질대사에 밀접하게 관여되어 있음을 시사한다. 현재까지 VLDLR는 VLDL 흡수 및 지방조직 질량 감소와 관련됨이 보고되었지만, 지방조직 VLDLR가 다양한 환경상태에서 전신 에너지항상성에 기여할 수 있는지 여부는 알려지지 않았다. 본 학위논문 1 장에서는 백색지방조직(WAT)의 VLDLR 발현 증가로 인해 비만 생쥐에서 지방조직 염증반응과 체내 인슐린 저항성을 촉진시킴을 규명했다. 더욱이, VLDL 처리는 VLDLR 의존적으로 C16:0 세라마이드의 축적을 유도하였으며, 이는 백색지방조직 내 전염증반응(pro-inflammatory responses) 및 M1 유사 대식세포 유도를 촉진한다는 실험결과를 얻었다. 뿐만 아니라, VLDLR 결핍 골수를 정상 생쥐로 이식하였을 때, 고지방식이 의존적 비만 유도 염증반응이 완화되고 인슐린 저항성이 개선됨을 관찰했다. 이를 통해 백색지방조직 VLDL-VLDLR 축이 비만에서 지방조직 염증반응 및 인슐린 저항성의 악화를 야기하는 원인일 수 있음을 규명했다. 본 학위 논문 2 장에서는 저온자극 의존적 열생산 과정에 갈색지방조직 VLDLR가 매개될 수 있음을 밝히고자 했다. VLDLR의 혈중 리간드로 알려진 VLDL의 분비가 억제된 야생형 생쥐는 저온자극 동안 열생산 능력이 감소되어 있었다. 또한, VLDLR 결핍 생쥐에서 열생산 능력이 손상되어 있음을 관찰했다. 갈색지방세포에서 VLDL 처리는 열생산 유전자 발현을 향상시키는 동시에 VLDLR 의존적 미토콘드리아 산소소비를 촉진하는 한다는 사실도 발견했다. 또한, VLDLR 결핍 생쥐에서 PPAR delta 표적 유전자의 발현 수준이 갈색지방조직에서 감소 되어있는 반면, PPAR delta agonist의 투여는 열생산이상과 미토콘드리아 기능장애를 회복시킨다는 실험결과를 얻었다. 더욱이, VLDL 의존적 열생산능은 갈색지방세포 특이적 PPAR delta 결핍 생쥐 (PPAR delta BKO)에서 약화되어 있음을 관찰했다. 이러한 데이터는 갈색지방조직 VLDL-VLDLR 축이 저온노출 동안 PPAR delta 활성화를 유도하며 열생산에 관여할 수 있음을 시사한다. 본 연구를 통하여, 지방조직 VLDLR가 VLDL 흡수를 매개하며 지질대사뿐만 아니라 지방조직 신호 전달과정을 조절할 수 있음을 규명했다. 이를 통한 지방조직 염증반응 및 열생산 조절은, 지방조직 VLDLR가 대사환경 변화에 대한 적응 및 전신 에너지항상성을 조절할 수 있는 새로운 인자일 수 있음을 제안한다.