Stimulation of Dopamine D1 receptor enhances the therapeutic function of mesenchymal stem cells in acute kidney injury

Abstract

Acute kidney injury (AKI) remains a major health problem worldwide. The reasons include significant mortality, morbidity, and lack of treatment. During recent decades, studies showed that mesenchymal stem cells (MSCs) can become an alternative tool for AKI management. However, low survival rate in vivo due to excessive oxidative stress at the injury site, and poor homing capacity, limit their clinical therapeutic potentials. Therefore, a successful strategy in the transplantation of hUC-MSCs would be to prevent oxidative stress-induced apoptosis. Fenoldopam (FD), which is a selective dopamine receptor 1 agonist, has been reported that the anti-oxidant effects of D1-like receptors are exerted by inhibiting the pro-oxidant enzyme, NADPH oxidase, and stimulate anti-oxidant enzymes, heme oxygenase-1 (HO-1). However, the the effect of FD on UC-MSCs in reducing oxidative damage remains unexplored. This study aimed to determine whether the activation of the dopamine D1 receptor by FD can reduce oxidative damage in MSCs. Further, the therapeutic effect of FD-primed MSCs in acute renal dysfunction was assessed in cisplatin-induced AKI model. As results, I found that FD-stimulated MSCs showed better outcome in proliferation, differentiation potential and self-renewal capacity. Moreover, H2O2-induced cell damage was reduced by FD treatment, as shown by decreased production of reactive oxygen species and apoptosis rate. Biochemical analysis showed that the expression of Bcl-2-associated X protein (BAX) was reduced, and that mitochondria membrane potential (Ψm) was maintained through activating NRF2 and CREB by stimulating PI3K/AKT and ERK1/2 pathway. Furthermore, After administration of cisplatin, blood urea nitrogen (BUN) and creatinine (Crea) levels, necrosis of proximal tubules, Ki-67 and f4/80 positive cells increased in mice. However, Cisplatin-induced AKI mice treated with FD-primed MSCs showed a significant reduction in all the above index. Conclusively, FD-primed MSCs has potential to become an alternative way for reducing AKI.

급성 신장 손상 (AKI) 은 전 세계적으로 주요한 건강 문제로 남아 있습니다. 그 이유는 높은 사망률, 이환율 및 치료 부족 등으로 인한 문제입니다. 최근 수십 년 동안 보고된 연구에 의하면 중간 엽 줄기세포 (MSC) 가 AKI의 대체 치료수단이 될 수 있는 가능성을 보였습니다. 그러나 손상된 부위의 과도한 산화 스트레스로 인해 생체 내에서 세포의 생존율이 낮기 때문에 임상 치료 잠재력이 제한됩니다. 따라서 hUC-MSC 이식의 성공적인 전략은 산화 스트레스 유발 세포 사멸을 예방하는 것입니다. 선택적 도파민 수용체 1 작용제인 FD (Fenoldopam)는 항산화 효소인 NADPH 산화 효소를 억제하여 항산화 효과를 발휘하고 항산화 효소인 헴 산화 효소(heme oxygenase)를 자극하는 것으로 보고되었습니다. 그러나 산화 손상을 줄이는 데 있어 UC-MSC에 대한 FD의 영향은 아직 밝혀지지 않았습니다. 이 연구는 FD에 의한 도파민 D1 수용체의 활성화가 MSC의 산화 손상을 줄일 수 있는지의 대한 여부를 결정하는 것을 목표로합니다. 또한, 시스플라틴 유도 AKI 모델에서 급성 신기능 장애에서 FD-전처리 된 MSC의 치료 효과를 평가하였습니다. 그 결과 FD로 자극 된 MSC가 증식, 분화능 및 자기 재생 능력에서 더 나은 결과를 보여 주었다는 것을 발견했습니다. 또한 H2O2 처리에 의해 세포 손상은 활성 산소 종의 생성과 세포사멸로 이어집니다. 하지만 FD 처리에 의해 정도가 감소되는 것을 확인할 수 있었습니다. 생화학 적 분석은 Bcl-2- 연관 X 단백질 (BAX) 의 발현이 감소하고, PI3K / AKT 및 ERK1 / 2 경로를 자극하여 NRF2 및 CREB를 활성화하여 미토콘드리아 막 전위 (Ψm)가 유지되었음을 보여 주었습니다. 또한 시스플라틴을 투여 한 후 마우스에서, 혈액 요소 질소 (BUN) 및 크레아티닌 (Crea) 수치, 근위세뇨관의 세포 괴사, 신장조직에서 Ki-67 및 F4 / 80 양성 세포가 증가했습니다. 그러나 FD-전처리 된 MSC로 치료된 시스플라틴-유도 AKI 마우스는 위의 모든 지수에서 상당한 감소를 보였습니다. 결론적으로, FD-primed MSC는 AKI를 줄이는 대안이 될 가능성이 있습니다.