Computational Study on the Structures and Stabilities of WT α-Synuclein Protofibrils

Abstract

The intraneuronal inclusions called Lewy body is the characteristic hallmark of Parkinsons disease. The aggregated form of α-synuclein, presynaptic neuronal protein, is a major constituent of Lewy body. Recent ssNMR and cryo-EM experiments identified that wild type α-synuclein fibrils show polymorphism with two major polymorphs, called rod and twister. In particular, multiple experimental studies revealed that the α-synuclein fibrils with cytotoxicity and seeding activity adopt rod polymorph structures. In order to associate the cytotoxicity and seeding activity of α-synuclein fibrils with their structural features, it is essential to explain the structural stability of the fibrils in terms of their structural features. In this thesis, we performed molecular dynamics simulations on two major polymorphs of wild type α-synuclein fibrils. Root mean square deviations, root mean square fluctuation, β-sheet contents analyses indicated that highly stable structure in aqueous environment is constructed by the cooperation of compact hydrophobic side chain core packing, backbone geometry of maximal β-sheet content wrapping the hydrophobic core structure, and the solvent exposed side chains with large fluctuations maximizing the solvation entropy. The structure of the water channel and electrostatic potential energy distribution on solvent exposed surface demonstrated how the direct interactions between water and fibril play a role in stabilizing fibril structure. We expect our study provides a basis of understanding on the pathogenic behaviors of diverse amyloid strains in terms of their structural properties.

널리 알려진 신경퇴행성 질병 중 하나인 파킨슨병의 대표적인 병리적 특징은 신경 세포 내의 응집체로 루이 바디라고 불린다. 프리시냅틱 뉴로날 단백질로 알려진 알파시뉴클린의 뭉쳐진 형태가 루이 바디를 구성하는 주요한 구성 물질이라는 점이 밝혀지며 알파시뉴클린에 대한 많은 연구가 진행되고 있다. 최근 ssNMR 그리고 cryo-EM 실험 기법들을 통해 rod 와 twister 라 불리는 두 개의 주요한 알파시뉴클린 피브릴 폴리모프 구조들이 밝혀져 알파시뉴클린의 폴리모피즘을 보였다. 다양한 알파시뉴클린 피브릴 폴리모프가 가지는 다양한 세포독성과 시딩 능력들을 그들의 구조적인 특징으로 연결시켜 이해하기 위해서는 피브릴의 안정성을 구조적인 특징들로 설명하는 것이 필수적이다. 이 논문에서는 두 개의 주요한 와일드타입 알파시뉴클린 피브릴들에 대해 분자 동역학 시뮬레이션을 수행하였다. 물 속 환경에서 피브릴 폴리모프들의 구조 변동과 베타시트 구성을 분석하여 소수성 사이드체인 코어의 패킹, 그를 감싸는 최대 베타시트 구성, 그리고 솔베이션 엔트로피를 최대화하기 위해 큰 구조 변동을 보이는 사이드체인들이라는 특성들이 함께 피브릴 폴리모프들이 물 속 환경에서 안정한 구조를 형성하도록 하였다. 한편, 피브릴 폴리모프 내부에 있는 워터채널과 물에 노출된 표면의 정전기적 포텐셜에너지 분포의 분석을 통해 물과 피브릴과의 직접적인 상호작용이 피브릴 구조의 안정화에 어떻게 기여하는지를 알아보았다. 이 연구를 통해 다양한 아밀로이드 피브릴들이 보이는 여러 병원성의 거동들을 그들이 가지는 여러 구조적인 특징들로 이해할 수 있게 하는 기초가 제공 될 것이라 기대된다.