Cyclization Strategy for the Preparation of Cyclopentapyrone

Abstract

2-피론은 방향족 고리홥물로 자연계에서 많이 발견될 뿐 아니라 알켄과 아렌의 두가지 화학적 특성을 공유하고 있으므로 유기합성에 활용도가 높은 전구체이다. 2-피론의 구조를 포함하는 화합물 중에서 시클로펜타피론은 피론에 오각고리가 붙어있는 물질로 주목할 만한 물질이다. 이 구조가 천연물에 종종 나타날 뿐 아니라 2-피론이 고리화 첨가 반응을 통해 육각, 팔각 고리화합물을 합성하는 방법이 개발됨에 따라 시클로펜타피론을 시료로 이용하면 5-8 고리구조와 같은 축합 고리구조를 합성하는데 기여할 수 있기 때문이다. 기존에 존재하는 시클로펜타피론은 오각고리에서 피론을 합성하는 방법은 알려져 있지만 피론으로부터 오각고리를 붙이는 방법은 알려져 있지 않다. 자연계에 존재하는 시클로펜타피론 구조 혹은 5-8 축합고리계에서 오각 고리에 비대칭적으로 연결되어 있는 치환기가 있는 데 반면 기존의 시클로펜타피론 합성법은 치환기를 오각 고리 내에 원하는 곳에 도입시키기 쉽지 않을 뿐 아니라 비대칭성을 구현하기 어렵다는 단점이 있다. 한 편, 2-피론으로부터 고리화 반응을 통하여 시클로펜타피론을 합성을 할 경우 시작물질의 형태를 조절하고 적절한 고리화 반응을 적용한다면 오각 고리에 치환기를 도입할 수 있음은 물론 비대칭적 고리화 반응을 시도해 볼 수 있다. 본 연구에서는 오각 탄소 고리를 합성하는데 잘 알려진 나자로프 고리화 반응과 로듐을 촉매로 이용하는 하이드로아실화 반응을 이용하여 피론으로부터 시클로펜타피론을 합성하고자 하였다. 나자로프 반응 시도 결과 다양한 조건에도 불구하고 분해되거나 원치 않던 1,4-첨가반응이 일어났다. 이는 2-피론의 전자가 결핍되어있는 특성으로 기인한 것으로 판단된다. 로듐을 촉매로 하는 분자 내 하이드로아실화 반응을 탐구한 결과, 기대했던 케톤 화합물이 나오지 않았으나 예상치 못했던 형태의 오각 고리가 형성되었는데 이는 로듐 촉매가 루이스 산으로 작용하여 프린스 고리화 반응이 일어난 것으로 나타났다. 이 결과를 바탕으로 연구하여 브론스티드 산과 분자 여과기를 사용하였을 때, 프린스 고리화 반응의 수득률이 비교적 높게 나오는 것을 밝혀내었다. 본 연구를 바탕으로 다양한 치환체를 가진 시클로펜타피론 합성이 가능할 것으로 판단되며 비대칭성인 산을 이용하는 추후 연구를 통해 입체이성질체의 시클로펜타피론 합성하는데 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

2-Pyrone is an aromatic heterocycle ubiquitous in natural products and known for its distinct character which exhibits chemical natures of both alkenes and arenes. With such features, 2-pyrone is a valuable precursor for its synthetic application is versatile. Among the derivatives of 2-pyrone, cyclopentapyrone, a pyrone to which cyclopentyl group is fused is a noteworthy scaffold. Not only its structure is at occasional presence in natural compounds, as progress in cycloaddition reactions of 2-pyrone has offered novel ways to synthesis of 6- and 8-membered ring system, employing cyclopentapyrone has shown its potential in rendering fused ring systems (e.g., 5-8 fused ring system). Previous synthetic pathways to cyclopentapyrone are limited to formation of pyrone next to already-existing 5-membered carbocycle not vice versa. While natural products with cyclopentapyrone moiety often features asymmetrically substituted 5-membered carbocycle, the conventional method, however restricts substituent control on the carbocycle, let alone introduction of stereogenic center on the ring. Cyclization from pyrone would resolve such issues that with appropriate substrates and opportune cyclization strategy, manipulation of substituents on the ring is feasible. Two cyclization methods, Nazarov reaction and rhodium-catalyzed hydroacylation, both of which well developed for building substituted 5-membered carbocycle and capable of asymmetric cyclization through which introduction of stereogenic centers are viable were studied for preparation of cyclopentapyrone from 2-pyrone. Attempts with Nazarov cyclization at mild conditions showed no sign of reaction while at harsh conditions, were met with either undesired 1,4-addition or decomposition probably due to electron-deficient nature of 2-pyrone. Upon investigations of rhodium-catalyzed hydroacylation, formation of cyclized ketone was not observed. However, an unexpected cyclized product has been detected while in use of cationic rhodium catalyst. The product turned out to result from Prins cyclization owing to Lewis acid character of cationic rhodium catalyst. Further optimization on Prins cyclization revealed that combination of protic acid and molecular sieves produces relatively good yield. Although there is room for improvements in respect to yield and substrate scopes, it is anticipated that this method would provide synthetic ways for compounds involving cyclopentapyrone m otif. Furthermore, future study employing chiral acid may pave the way for asymmetric cyclization for cyclopentapyrone.