Hormone receptor expression and clinicopathological characteristics of co-occurred thyroid cancer and breast cancer

Abstract

갑상선암과 유방암의 동시발생의 위험 증가에 대한 관심이 높아지고 있고, 이에 대한 호르몬 연결고리가 추정되고 있다. 갑상선암과 유방암 모두 에스트로겐 수용체와 갑상선 호르몬 수용체를 발현하므로, 두 암에서 이러한 호르몬 수용체의 발현을 확인하는 것은 호르몬 연결 고리를 이해하는데 도움을 줄 수 있다. 이에 본 연구는 동시발생한 갑상선암과 유방암에서 호르몬 수용체의 발현을 규명하는 것을 목표로 하였다. 특히, 유방암 치료로 항에스트로겐이, 갑상선암 치료로 갑상선 호르몬이 사용되기 때문에, 수용체 발현과 임상병리학적 특징의 연관성 뿐 아니라 이전 암치료와의 연관성도 조사하였다. 추가적으로, 나트륨 요오드 공동 수송체는 갑상선암에 대한 방사성 요오드 요법의 효과를 매개하고 후속 유방암의 위험에 영향을 미칠 수 있기 때문에 유방암에서의 이의 발현도 조사하였다. 본 연구에서는 99 명의 갑상선암과 유방암 동시 발생 환자 및 92명의 갑상선암 대조군, 147명의 유방암 대조군의 갑상선 조직과 유방 조직에서 호르몬 수용체에 대한 면역화학염색을 실시했다. 추가적으로 갑상선암 및 유방암 환자의 예후가 갑상선암보다 유방암에 의해 결정되는 경향을 고려하여, 유방암에서의 에스트로겐 수용체 α, 갑상선 호르몬 수용체 α, 나트륨 요오드 공동 수송체의 예후적 가치를 평가하였다. 나트륨 요오드 공동 수송체는 에스트로겐 수용체 α 및 갑상선 호르몬 수용체 α와 상관 관계가 있고 나트륨 요오드 공동 수송체 양성 유방암에서 좋은 예후를 보였기 때문에 나트륨 요오드 공동 수송체 유전자의 에스트로겐 수용체 α 및 갑상선 호르몬 수용체 α 유전자와의 연관성과 예후적 가치에 대해 TCGA 데이터 분석을 수행하였다. 유방암과 동시발생한 갑상선암에서 갑상선암 대조군에 비해 에스트로겐 수용체 α의 발현은 증가한 반면, 에스트로겐 수용체 β, 및 갑상선 호르몬 수용체 β의 발현은 감소하였다. 높은 에스트로겐 수용체 α의 발현은 이전 항에스트로겐 치료와 갑상선암 진단 당시 폐경 상태와 유의한 연관관계를 보였다. 한편 갑상선암과 동시발생한 유방암 조직에서 에스트로겐 수용체 α 및 갑상선 호르몬 수용체 α 발현은 증가되었고, 이는 이전 갑상선암 치료나 임상병리학적 특징과 연관성을 보이지 않았다. 갑상선암과 동시발생한 유방암의 예후는 유방암 대조군과 유사하였으나, 에스트로겐 수용체 α 및 갑상선 호르몬 수용체 α 모두 음성일 때 예후는 좋지 않았다. 갑상선암 후 발생한 유방암에서 나트륨 요오드 공동 수송체 발현은 유방암 대조군에 비해 증가하였고, 이는 방사성 요오드 치료와 에스트로겐 수용체 α 발현과 연관되었다. 나트륨 요오드 공동 수송체 양성 유방암은 나트륨 요오드 공동 수송체 음성 유방암보다 좋은 예후를 보였다. 그러나 TCGA 분석에서 나트륨 요오드 공동 수송체 유전자의 갑상선 호르몬 수용체 α 유전자와의 약한 연관성을 보였으나 에스트로겐 수용체 α과의 연관성은 보이지 않았으며 예후적 가치도 없었다. 본 연구는 갑상선암과 유방암 모두에서 높은 에스트로겐 수용체 α 발현을 보여주었다. 갑상선암에서 에스트로겐 수용체 α 양성은 항에스트로겐 치료 및 폐경과 관련이 있는 반면, 유방암에서 에스트로겐 수용체 α 양성은 이전 갑상선암 치료 및 임상적 특징과 관련이 없는 것으로 나타났다. 갑상선암과 유방암 조직에서 호르몬 수용체의 발현 증가는 두 암의 동시발생에서 호르몬의 영향을 시사하는 것일 수 있다. 본 연구는 갑상선암과 유방암 조직에서 호르몬 수용체의 발현 증가를 입증하였고, 이는 암의 동시 발생에서 호르몬의 영향을 시사하는 것일지도 모른다. 또한, 유방암에서 나트륨 요오드 공동 수송체 발현은 호르몬 수용체 및 후속 유방암의 예후와 관련이 있었다. 따라서 이는 나트륨 요오드 공동 수송체의 발현 또한 유방암 발생과정에 관여하고 있고, 방사성 요오드 치료와 연관하여 후속 유방암의 위험과 연관됨을 시사하는 것일 수 있다.  본 박사학위논문은 다음 출판된 논문을 Part II의 기반으로 하였다.  Increased expression of thyroid hormone receptor alpha and estrogen receptor alpha in breast cancer associated with thyroid cancer. Eur J Surg Oncol. 2021 Jun;47(6):1316-1323.

There is growing interest in the high risk of co-occurrence of thyroid cancer and breast cancer, and it is speculated that there may be a hormonal link between the two cancers. Both thyroid and breast cancers express estrogen receptors (ERs) and thyroid hormone receptors (TRs), and identifying the expression of these hormone receptors in both cancers may provide a clue to understanding the hormonal link. Therefore, this study aims to identify the expression of hormone receptors in the co-occurred thyroid cancer and breast cancer. In particular, since antiestrogen and levothyroxine are used to treat breast and thyroid cancer treatment respectively, I investigated the association between receptor positivity and previous cancer treatment as well as clinicopathological characteristics. In addition, the expression of sodium iodide symporter (NIS) is also investigated in breast cancer, since it may mediate the effect of radioactive iodine (RAI) therapy for thyroid cancer and influence the risk of subsequent breast cancer. Here, immunochemical staining for hormone receptors was performed on thyroid and breast tissues of 99 co-occurred thyroid and breast cancer patients, 92 thyroid cancer controls, and 147 breast cancer controls. Since NIS correlated with ERα and TRα and NIS positive breast cancer showed a good prognosis, the Cancer Genome Atlas (TCGA) data analysis was performed to assess the association between solute carrier family 5 member 5 (SLC5A5) and estrogen receptor 1 (ESR1) or thyroid hormone receptor alpha (THRA) and the prognostic value of SLC5A5. The expression of ERα was higher and both ERβ and TRβ were lower in thyroid cancer co-occurred with breast cancer than in the thyroid cancer controls. High ERα positivity was associated with previous antiestrogen therapy and menopause at the time of thyroid cancer diagnosis. On the other hand, both ERα and TRα expressions were increased in breast cancer that co-occurred with thyroid cancer, which did not show any association with previous thyroid cancer treatment or clinicopathological features. NIS expression was more frequently observed in breast cancer after thyroid cancer than in the breast cancer controls, and was associated with prior RAI therapy and ERα positivity. NIS-positive breast cancer had a better prognosis than NIS-negative breast cancer. However, in TCGA analysis, SLC5A5 showed a weak positive association with THRA but not with ESR1. This study demonstrated high expression of ERα in both thyroid and breast cancers. ERα positivity in thyroid cancer was associated with antiestrogen treatment or menopause, while ERα positivity in breast cancer did not show any association with treatment or clinical characteristics. The increased expression of hormone receptors in thyroid and breast cancer tissues may suggest the influence of hormones in the co-development of cancer. Moreover, NIS expression in breast cancer was associated with hormone receptors and the prognosis of subsequent breast cancer. This suggest that NIS expression may also be involved in breast carcinogenesis and subsequent breast cancer risk associated with RAI therapy.  This doctoral dissertation is based on the following published paper in Part II.  Increased expression of thyroid hormone receptor alpha and estrogen receptor alpha in breast cancer associated with thyroid cancer. Eur J Surg Oncol. 2021 Jun;47(6):1316-1323.