Non-Opioid alternative therapeutics for chronic pain

Abstract

만성통증은 전 세계적으로 빈번하게 발병하는 질병 중 하나이다. 중증도 이상의 만성통증을 치료하기 위해서는 마약성 진통제가 주로 사용된다. 하지만 마약성 진통제는 외상으로부터 기인하는 통증에는 효과적이나 그 외의 만성통증을 치료하는 데에는 한계가 있는 것으로 알려져 있다. 마약성 진통제의 오남용이나 중독은 심각한 사회문제로 급부상하고 있으며 큰 경제적 손실을 야기한다. 특히 미국에서는 2019년에 마약성 진통제 과다 복용으로 인한 사망자 수가 5만여명에 달했을 정도로 심각한 사회문제로 자리잡고 있다. 따라서 마약성 진통제를 대체할 치료법 개발이 필수적이다. 이에 본 논문에서는 마약성 진통제를 대체할 만성통증 치료 방법을 살펴보았다. 첫 번째 장에서는 약물학적 치료에 중점을 두고 연구하였다. 만성통증은 뇌의 오피오이드 시스템(opioid system)을 변화시키고 이로 인해 통증이 악화되는 것으로 알려져 있다 본 연구에서는 complete Freund adjuvant (CFA)라는 약물을 주사하여 염증성 만성통증을 유발한 쥐의 측좌핵(側坐核)(nucleus accumbens)과 편도체 (扁桃體) (central nucleus of amygdala)에서 카파 오피오이드 시스템(kappa opioid system)이 강화되고 뮤 오피오이드 시스템(mu-opioid system)이 억제됨을 추가로 보여주었다. 이어서 불특정 오피오이드 수용체의 길항제 (antagonist)인 나록손 (naloxone) (10 mg/kg)을 주사했을 때 자발통이 감소되는 것을 확인하였다. 카파 오피오이드 수용체의 길항제인 nor-BNI를 주사하였을 때에도 자발통이 감소하였다. 마지막으로 나록손과 nor-BNI를 뇌의 측좌핵과 편도체에 직접 주사했을 때 역시 자발통이 줄어드는 것을 확인하였다. 이를 통해 오피오이드의 길항제가 만성통증을 치료하는데 효과적임을 확인하였다. 만성통증은 심리적, 인지적 요소가 관련 되어있어 약물만으로는 치료가 어렵다. 따라서 두 번째 장에서는 비약물학적 만성통증 치료방법에 대하여 연구하였다. 운동부족, 스트레스, 수면부족, 불규칙한 섭식행동과 같은 비건전한 생활습관은 만성통증과 밀접한 관련이 있다고 알려져 있다. 그 중에서도 섭식습관 개선은 모두가 쉽게 접근할 수 있는 방법으로 이번 장에서는 섭식습관 개선을 통한 만성통증 치료에 초점을 두고 연구하였다. 현재까지 많은 연구들이 24 시간 단식과, 24 시간 단식 후 2 시간 재섭취가 진통효과를 나타낼 수 있음을 보여주었다. 24시간 단식으로 인한 진통효과의 기전은 밝혀져 있지만 24시간 단식 후 2시간 재섭취의 진통효과의 기전은 아직 밝혀지지 않고 있어 본 연구에서는 그 기전을 찾는 것을 목표로 하였다. 첫째로, 염증성 만성통증 상황에 측좌핵(側坐核)(nucleus accumbens)의 외피(外皮)(shell)와 뇌섬엽 (腦島葉) (insular cortex)의 앞쪽부분에서 신경활동이 증가했음을 확인하였다. 만성통증 상황에 뇌섬엽 앞부분에서 측좌핵 껍질로 신호를 전달하는 신경세포의 활성이 증가되고 재섭취 후에는 그 활성이 다시 감소되는 것을 확인하였다. 나아가 화학유전학 기법을 이용하여 이 회로를 억제하였을 때 만성통증이 감소하고, 이 회로를 활성화하였을 때 재섭취로 인하여 생겼던 진통 반응이 사라지는 것을 추가로 확인함으로써 24시간 단식 후 2시간 재섭취로 인한 진통 기전에는 뇌섬엽 앞부분과 측좌핵의 외피간의 신경회로가 관여하고 있다는 것을 알 수 있었다. 이 논문은 마약성 진통제 사용을 줄이며 부작용 없이 만성통증을 치료하는 약물학적, 비약물학적 방법에 대하여 소개한다.

Chronic pain is a major public health problem worldwide that is highly prevalent. Among the available pharmacological treatments, opioids are widely used to treat moderate-to-severe chronic pain. Although these drugs are important tools for treating acute postoperative and traumatic pain, their comparative effectiveness and usefulness for chronic pain are questioned. Also, the misuse and addiction to opioids is a serious national crisis that affects public health as well as social and economic welfare. Surprisingly, in 2019, nearly 50,000 people in the United States died from opioid-involved overdoses. Therefore, exploring alternative effective treatments for chronic pain is important to decrease or eliminate opioid use. Hence, in this thesis, I aimed to explore the non-opioid treatments for chronic inflammatory pain. In the first chapter, I focused on non-opioid pharmacological management. Alteration of the opioid system in the brain is known to exacerbate chronic pain. Hence, I focused on reversing the altered brain opioid system with pain chronification. In this chapter, using the Complete Freunds adjuvant-induced (CFA) chronic inflammatory pain animal model, I showed that the kappa opioid system was enhanced, and the mu-opioid system was suppressed within the nucleus accumbens (NAc) and the central nucleus of the amygdala (CeA), but not in other brain areas. Systemic administration of a general opioid antagonist (naloxone, 10 mg/kg), or a kappa-opioid receptor antagonist (norbinaltorphimine, nor-BNI 10 mg/kg) reduced spontaneous pain behavior in the CFA model. Furthermore, microinjection of both naloxone and nor-BNI into the NAc and CeA also significantly reduced spontaneous chronic pain behavior. Since chronic pain has emotional and cognitive features, there is a limit to control pathological pain through pharmacological treatment. Therefore, I aimed to study the non-pharmacological treatment of chronic pain in chapter 2. Lifestyle factors such as physical inactivity, stress, poor sleep, and an unhealthy diet are associated with chronic pain. Among them, feeding behavior modification is accessible for every patient. Hence, I focused on managing chronic pain via feeding behavior modification in this chapter. Accumulating evidence showed an analgesic effects of fasting and refeeding after 24 hr fasting. However, while brain circuits mediating fasting-induced analgesia have been identified, the underlying mechanism of refeeding-induced analgesia is still elusive. Hence, I sought to explore the underlying mechanism of refeeding-induced analgesia in this chapter. I demonstrated that the neural activities in the nucleus accumbens shell (NAcS) and anterior insular cortex (aIC) were increased in chronic inflammatory pain conditions, which was reversed by refeeding. I also found that refeeding reduced the enhanced excitability of aIC – NAcSD2R projecting neurons in this CFA model. Besides, chemogenetic inhibition of aIC–NAcSD2R neural circuit suppressed chronic pain behavior while activation of this circuit. Altogether, my thesis provides an alternative non-opioid treatment option for managing chronic pain without causing significant side effects, which may allow the reduction of opioid use.