Off-target Binding of Glu-Ureido-Lys-Targeted Radioligands to PSMA-like Alternative Proteins

Abstract

막횡단 단백질인 전립선특이막항원 (prostate-specific membrane antigen, PSMA)은 전립선암의 영상 및 치료를 위한 유망한 표적이다. PSMA는 대부분의 전립선암에서 과발현되며 PSMA 표적 양전자방출단층촬영 (positron emission tomography, PET) 프로브를 사용하여 임상적으로 영상화 할 수 있다. 현재 글루타메이트-우레이도-리신(Glutamate-Ureido-Lysine, GUL) 유도체 방사성 리간드는 PSMA 표적 PET 영상을 위한 선도적인 프로브이다. 신경내분비 전립선암 (neuroendocrine prostate cancer, NEPC)과 같이 높은 사망률, 치료 내성을 보이는 특정 전립선암 부분집단에서는 PSMA 발현이 낮은 편이다. 하지만 GUL 기반 PSMA 표적 프로브는 NEPC 전이성 종양 병변을 잘 검출하는 경우가 보고되고 있다. 이러한 PSMA 발현이 낮은 종양에서 GUL 기반 프로브는 PSMA가 아닌 비표적 단백질에 결합할 것으로 예상된다. 본 연구에서는, NEPC를 포함한 진행성 전립선암에서 PSMA 유사 아미노펩티다제 NAALADaseL 및 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR)의 높은 발현을 확인하였다. 또한, mGluRs의 발현 수준이 PSMA 발현과 역상관 관계가 있으며 불량한 임상 예후와 관련이 있음을 확인하였다. 컴퓨터 계산적 방법을 통해 GUL 기반 프로브의 NAALADaseL 및 mGluRs에 결합 능력을 예측하였고 in-vitro 형광 프로브를 활용하여 GUL 기반 프로브의 PSMA, NAALADaseL 및 특정 mGluRs에 대한 우수한 친화성을 검증하였다. 종합하여 볼 때 mGLuR 및 NAALADaseL은 GUL 기반 프로브의 표적이 될 수 있으며 특히, PSMA 발현이 낮은 NEPC와 같은 치료저항성 암에 대한 새로운 진단 및 치료 표적이 될 수 있다.

Prostate-specific membrane antigen (PSMA), a transmembrane protein, is a promising target for imaging and therapy of prostate cancer. PSMA is highly overexpressed in most prostate cancers and is clinically visualized using PSMA-positron emission tomography (PET) probes. Development of small molecules for targeting PSMA is important for PSMA-PET and Glutamate-Ureido-Lysine (GUL)-derivative radioligands are currently leading probes for PSMA-PET. PSMA is effectively absent from certain high-mortality, treatment-resistant subsets of prostate cancers, such as neuroendocrine prostate cancer (NEPC); however, GUL-based probes still sometimes identify NEPC metastatic tumours. These probes may bind unknown proteins associated with PSMA-suppressed cancers. In this Ph.D. dissertation, the upregulation of PSMA-like aminopeptidase NAALADaseL and the metabotropic glutamate receptors (mGluRs) in advanced prostate cancers including NEPC was identified. This work shows that the expression levels of mGluRs inversely correlate with PSMA expression and are associated with poor survival outcome. Computationally predicting that GUL-based probes bind well to these targets, a fluorescent probe used to investigate these proteins in vitro, where it shows excellent affinity for PSMA, NAALADaseL and specific mGluRs.